2010 Fiscal Year Annual Research Report
p53類似遺伝子p51/p63とMafによる表皮細胞の制御機構
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20591314
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
奥山 隆平 信州大学, 医学部, 教授 (80292332)
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| Keywords | 表皮細胞 / p51/p63 / シグナル伝達 / Desmoplakin / 乾癬 |
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| Research Abstract |
p51/p63は癌抑制遺伝子p53の類似遺伝子であり、発癌に関与すると言われているが、その一方で表皮細胞をはじめとする上皮細胞の制御にも関わっている。研究のスタート時に着目した転写因子Mafに関して、p51/p63との関連を示す実験結果を解析で得ることはできなかった。しかし、前年度までの解析でp51/p63がカドヘリンファミリーの接着因子であるデスモプラキンの発現をプラスに制御することを見出した。これとは逆の作用として、デスモプラキンの発現をマイナスに制御する作用をTGFβが持つことも見出した。そこで、そのメカニズムの解明を試みた。
p51/p63はAP-1の活性化をはかる働きがあるが、AP-1を介してデスモプラキンの発現が調節されている訳ではなかった。一方、TGFβのシグナルはSmadを介して伝達されるので,Smadに着目した。ウイルスベクターを用いてSmad3を過剰発現するとデスモプラキンは減少し、一方siRNAを用いてSmad3を減少させるとデスモプラキン増加することがわかった。Smad3と類似した作用を有するSmad2では、同様の変化はみられなかった。よって、TGFβはSmad3を介してデスモプラキンの発現を負に制御していることがわかった。
デスモプラキン以外の接着因子に関しても同様の機序があるのかは明らかではないが、細胞接着に関してp51/p63とSmad3が相対する作用を有することから、核内でこの2つの因子が何らかの関連を持って働いていることが予想された。表皮細胞をはじめとする上皮細胞は、細胞同士が隙間なく接着してシートを形成している。しかし、創傷治癒や癌転移などの際には細胞接着が弱まり、間葉系細胞のようにバラバラになり1個1個の細胞として存在するようになる。konoような変化を上皮一間葉転換と呼ぶが、この変化はp51/p63とSmad3の相互の働きが背景にあるのではないかと考えた。
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[Journal Article] Mutation analysis of the SHOC2 gene in Noonan-like syndrome and in hematologic malignancies.2010
Author(s)
Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, Ohashi H, Mizuno S, Watanabe Y, Kamasaki H, Kondo I, Moriyama N, Kurosawa K, Kawame H, Okuyama R, Imaizumi M, Rikiishi T, Tsuchiya S, Kure S, Matsubara Y.
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 55
Pages: 801-809
Peer Reviewed
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