2008 Fiscal Year Annual Research Report
動物モデルを用いたうつ病の病因と治療についての研究
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20591367
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
児玉 匡史 Okayama University, 医学部・歯学部附属病院, 助教 (80379726)
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| Keywords | うつ病 / 神経新生 |
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| Research Abstract |
H20年度は動物を用い、抗うつ治療によって活性化される神経栄養因子以降の経路を検討した。神経栄養因子はMAPK経路、PI3K/Akt経路、およびPLC-γ経路など複数の細胞内情報伝達系を介し効果を及ぼすが、これまでの研究によりMAPK経路の関与は明らかとなっている。そこで、PI3K/Akt経路、およびPLC-γ経路に着目した。最も有効性の高いうつ病治療である電気けいれん療法の動物モデルを用いた。電気けいれんによりAktあるいはPLC-γのリン酸化が促進されるかどうかを、ウエスタンブロット方を用いて経時的に検討した。電気けいれん後、海馬においては10分後をピークとしたAktの一過性のリン酸化充進を認めた。一方、PLC-γのリン酸化の変化は認めなかった。さらに、Aktの下流にあり、Aktの活性化によってリン酸化を受けるGSK-3βおよびBadの変化を検討した。興味深いことにGSK-3βのリン酸化は変化を認めなかったが、Badはリン酸化の亢進を認めた。これにより電気けいれんの作用機序としてAktの活性化とそれに続くBadの関与が明らかとなった。
続いて、電気けいれんにおけるPI3K/Akt経路の関与が明らかとなったため、この系に着目して検討を進めた。PI3K/Akt経路の阻害の影響を検討するため、PI3Kの阻害薬であるLY294002を使用した。電気けいれんの前にLY294002を脳内投与し、Aktのリン酸化を阻害するかどうかを検討した。海馬へのLY294002前投与はAktリン酸化亢進を阻害しなかった。この結果は、電気けいれんによるAktリン酸化亢進に、PI3K以外が関与することを示唆するのかもしれない。現在は直接Aktの作用を抑制する薬物を用いてAkt経路の抗うつ効果への影響を検討しているところである。
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