2009 Fiscal Year Annual Research Report
グリアにおける抗うつ薬の神経栄養因子誘導作用に関連する新規標的分子の同定
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20591384
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kure Medical Center |
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Principal Investigator |
竹林 実 独立行政法人国立病院機構(呉医療センター臨床研究部), 精神科・臨床研究部, 科長・室長 (60304440)
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| Keywords | 抗うつ薬 / グリア / アストロサイト / 神経栄養因子 / アフィニティクロマトグラフィ / 繊維芽細胞成長因子受容体 |
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| Research Abstract |
グリアの主要な種類であるアストロサイトは高次脳機能に役割をもち、うつ病の病態・治療に関与する新しいターゲットの候補と推測されている。抗うつ薬のグリアにおける神経栄養因子増加作用の作用点を探索すれば、従来の神経系をターゲットとしたいわゆるモノアミン仮説を超えた創薬が可能となる。確立したグリア細胞assay系を利用して、抗うつ薬のモノアミン非依存性新規作用部位への機能的アプローチおよびビオチン化抗うつ薬を用いた沈降法によるターゲット蛋白探索の直接的アプローチの2つのアプローチを用いて双方向から抗うつ薬の新規作用部位にアプローチした。抗うつ薬によって、選択的に細胞内情報伝達系の重要なキナーゼ分子であるExtracellular signal-regulated kinase(ERK)およびチロシンキナーゼの急性の活性化がモノアミン非依存性に引き起こされることを明らかにし、チロシンキナーゼの種類として繊維芽細胞成長因子受容体(FGFR)が唯一重要であること、そのFGFリガンドが関与していることを明らかにした。直接的なアプローチとしては、アフィニティクロマトグラフィに用いるリガンドとしてビオチン化抗うつ薬を作成し、グリア細胞溶解液と反応させて、抗うつ薬に親和性の高い蛋白質を免疫沈降法で回収し、同定するものである。現在まで、ビオチン化抗うつ薬の合成、精製に成功した(国内特許申請中)。
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