2010 Fiscal Year Annual Research Report
小胞体分子シャペロン誘導剤のアルツハイマー病治療への応用研究
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20591403
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Keywords | 小胞体ストレス / 分子シャペロン / 脳梗塞 / 脳虚血 / 急性毒性 / アルツハイマー病 |
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| Research Abstract |
分子シャペロンBiPのプロモーターを用いた解析から、我々はBiP誘導剤(BIX : BiP inducer X)を得た。細胞実験から、BIXはBiPのみ誘導し、他のERストレス反応分子を誘導させない事が示された。また、BIXで処理した細胞は小胞体ストレスに耐性を示し、アポトーシス誘導分子の発現を抑える事が示されている。
(1) マウスを用いたBIXの急性毒性試験
単回経口投与毒性試験では、3mg/kgで鎮静がかかり、10mg/kgで鎮静がかかり、呼吸数増加し、反応性低下したが30分後には回復した。30mg/kgで自発運動の低下や腹臥位などが認められ、60mg/kg投与で1例が死亡した。従って、BIXの致死量は60mg/kgで、LD50値は100mg/kg付近と推定でき、安全域で以下に示すin vivo実験が可能であることが示された
(2) BIXの虚血後投与の効果
脳虚血実験を、小胞体ストレスのin vivo実験として採用した。昨年度はBIXを前投薬して脳虚血に対する効果を検討したが、本年度は虚血後の投与の効果について検討した。片側中大脳動脈閉塞後、5分後、3時間後、あるいは6時間後にBIXを脳室内投与し、24時間後に効果を評価したところ、3時間までの投与では梗塞巣の現象が観察された。従って、虚血後3時間以内であれば、BIXの脳梗塞に対する効果が示された。
以上のように、BIXは、小胞体ストレスを病態の一環とするアルツハイマー病の新しい治療薬になりうることが示された。
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[Journal Article] Regulation of ER molecular chaperone prevents bone loss in a murine model for osteoporosis2010
Author(s)
Hino S-I, Kondo S, Yoshinaga K, Saito A, Murakami T, Kanemoto S, Sekiya H, Chihara K, Aikawa Y, Hara H, Kudo T, Sekimoto T, Funamoto T, Chosa E, Imaizumi K
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Journal Title
J Bone Miner Metab
Volume: 28
Pages: 131-138
Peer Reviewed
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[Journal Article] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel2010
Author(s)
Kohji Mori, Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Taisuke Nakayama, Kanta Yanagida, Takashi S.Kodama, Shin-ichi Tatsumi, Kana Fujii, Hitoshi Tanimukai, Ryota Hashimoto, Takashi Morihara, Toshihisa Tanaka, Takashi Kudo, Satoru Funamoto, Yasuo Ihara, Masatoshi Takeda
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Journal Title
Psychogeriatrics
Volume: 10
Pages: 117-123
Peer Reviewed
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[Journal Article] The impact of a genome-wide supported psychosis variant in the ZNF804A gene on memory function in schizophrenia2010
Author(s)
Hashimoto R, Ohi K, Yasuda Y, Fukumoto M, Iwase M, Iike N, Azechi M, Ikezawa K, Takaya M, Takahashi H, Yamamori H, Okochi T, Tanimukai H, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Kazui H, Iwata N, Takeda M
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Journal Title
Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet
Volume: 153B(8)
Pages: 1459-64
Peer Reviewed
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[Journal Article] KIBRA Genetic Polymorphism Influences Episodic Memory in Alzheimer's Disease, but Does Not Show Association with Disease in a Japanese Cohort.2010
Author(s)
Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda
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Journal Title
Dement Geriatr Cogn Disord
Volume: 25;30(4)
Pages: 302-308
Peer Reviewed
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