2008 Fiscal Year Annual Research Report
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20591405
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田上 真次 Osaka University, 医学系研究科, 助教 (40362735)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90335357)
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Keywords | アミロイドベータ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / BACE / APLP1 / MCSF |
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| Research Abstract |
老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ自体を基質として認識し、Y10とEll部位の間およびL34とM35部位の間で切断することを見出した。そこでAβは切断するが、βAPPの切断効率の低いBACE1の変異体を得る目的で、各種変異体を数十種類作製し、それらを恒常的に発現する細胞を樹立した。BACE1のC末端部分、膜貫通部位を欠く変異体でβAPPの切断効率が低いことが明らかになった。しかしながらこのBACE1変異体はBACEの重要な基質で神経細胞のミエリンの形成に関与するNeuregulinも切断してしまう可能性が本年度行ったin vitroの実験で示唆された。このため実際のアルツハイマー病の治療にこの変異体を導入することは副作用が懸念され必ずしも適切ではないことがわかった。そこで新たなアルツハイマー病治療薬ターゲット開発のため、アミロイドベータの分解および中枢から末梢へのクリアランスを促進する因子の探索を開始した。併行してAβ産生においてβAPP以外の他のBACE1の基質が競合的に働くかどうかの検討を開始した。具体的にはアミロイドベータの分解およびクリアランスに関してはMacrophage colony stimulating factor (MCSF)ノックアウトマウスの解析を、βAPP以外の他のBACE1の基質に関してはβAPPのファミリー蛋白であるAPLPlの解析を始めた。本年度は、MCSFノックアウトマウスでは末梢血中のAβ40の濃度がコントロニルマウスに比べて低いことを明らかにした。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Impaired prepulse inhibition and habituation of acoustic startle response in Japanese patients with schizophrenia2008
Author(s)
Takahashi H, Iwase M, Ishii R, 0hi K, Fukumoto M, Azechi M, Ikezawa K, Kurimoto R, Canuet L, Nakahachi T, like N, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kazui H, Yoshida T, Tanimukai H, Yasuda Y, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M
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Journal Title
Neurosci Res 62
Pages: 187-194
Peer Reviewed
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[Journal Article] Difficulty identifying spinocerebellar ataxia 17 from precedingric symptoms2008
Author(s)
Ohi K, Hashimoto R, Sugai F, Yasuda Y, Tagami s, Takamura H, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Sakoda s, Takeda M
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Journal Title
Psychiatry and Clinical Neuroscience 62
Pages: 625
Peer Reviewed
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[Presentation] Relation between presenilin/r-secretase modulators and Notchsignaling intensity2008
Author(s)
Tagami s, Okochi M, Yanagida K, Nakayama T, Kodama T, Tatsumi s, Jiang J, Mori KSakaguchi G, KatoA, Hasegawa H, NishimuraM, Takeda M
Organizer
第27回日本認知症学会
Place of Presentation
群馬県前橋テルサ
Year and Date
2008-10-10
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