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2010 Fiscal Year Annual Research Report

アミロイドベータの分解を促進する方法の開発

Research Project

Project/Area Number 20591405
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

田上 真次  大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大河内 正康  大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
武田 雅俊  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
Keywordsアミロイドベータ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / BACE / APLP1 / betaAPP / presenilin
Research Abstract

老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ自体を基質として認識し、Y10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で切断することを見出した。さらに新たなアルツハイマー病治療薬ターゲット開発のため、アミロイドベータの分解および中枢から末梢へのクリアランスを促進する因子の探索を行った。具体的にはMacrophage colony stimulating factor(MCSF)ノックアウトマウスの解析を行い、MCSFノックアウトマウスでは末梢血中のAβ40の濃度がコントロールマウスに比べて低いことを明らかにした。
さらにAβ分子種の中でも凝集性が極めて高く、ADの病原性分子と考えられているAβ42の産生および分解機構について焦点を絞り研究を進めた。具体的には培養細胞から免疫沈降法により精製したプレセニリン・γセクレターゼとβAPPの膜貫通ドメインなどを基質としてAβ42の産生・分解機構の解析を進めた。産生されるAβ42およびその他の代謝産物をUrea gelを用いて電気泳動・分離し解析した。またγ切断の上流に位置するε切断に関しても解析を進めた。これらの結果、Aβ42の前駆体であるAICD分子種を分離・定量することに成功した。この成果を利用すれば、Aβ42産生・代謝メカニズムを詳細に検討することが可能となる。

  • Research Products

    (14 results)

All 2010 Other

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (4 results) Book (2 results) Remarks (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel.2010

    • Author(s)
      Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M.
    • Journal Title

      Psychogeriatrics

      Volume: 10 Pages: 117-123

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Human CRB2 inhibits gamma-secretase cleavage of amyloid precursor protein by binding to the presenilin complex.2010

    • Author(s)
      Mitsuishi Y, Hasegawa H, Matsuo A, Araki W, Suzuki T, Tagami S, Okochi M, Takeda M, Roepman R, Nishimura M.
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 285 Pages: 14290-14931

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Laughter and humor as complementary and alternative medicines for dementia patients.2010

    • Author(s)
      Takeda M, Hashimoto R, Kudo T, Okochi M, Tagami S, Morihara T, Sadick G, Tanaka T.
    • Journal Title

      BMC Complement Altern Med.

      Volume: 10 Pages: 1-7

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] KIBRA genetic polymorphism influences episodic memory in Alzheimer's disease, but does not show association with disease in a Japanese cohort.2010

    • Author(s)
      Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda M.
    • Journal Title

      Dement Geriatr Cogn Disord

      Volume: 30 Pages: 302-308

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Apolipoprotein E and central nervous system disorders : reviews of clinical findings.2010

    • Author(s)
      Takeda M, Martinez R, Kudo T, Tanaka T, Okochi M, Tagami S, Morihara T, Hashimoto R, Cacabelos R.
    • Journal Title

      Psychiatry Clin Neurosci

      Volume: 64 Pages: 592-607

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 末梢血中のamyloid beta42のサロゲートマーカー開発について2010

    • Author(s)
      田上真次, 大河内正康, 児玉高志, 柳田寛太, 佐野聖三, 朝長毅, 武田雅俊
    • Organizer
      第29回日本認知症学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋市ウインク愛知
    • Year and Date
      20101105-20101107
  • [Presentation] Analysis of CSF of patients suffering from PS1-mutated familial AD indicates that the level of Abeta42 generation does not increase in brain of these patients2010

    • Author(s)
      Tagami S, Okochi M, Yanagida K, Kodama T, Takeda M
    • Organizer
      第53回日本神経化学会(神戸)大会Neuro2010
    • Place of Presentation
      神戸コンベンションセンター
    • Year and Date
      20100902-20100904
  • [Presentation] アルツハイマー病の発症予期診断バイオマーカー開発を目的とした脳脊髄液中のペプチド解析 amyloid beta42のサロゲートマーカー、APL1beta28について2010

    • Author(s)
      田上真次, 柳田寛太, 児玉高志, 佐野聖三, 朝長毅, 武田雅俊, 大河内正康
    • Organizer
      日本ヒトプロテオーム機構第8回大会
    • Place of Presentation
      東京ベイホテル東急
    • Year and Date
      20100726-20100727
  • [Presentation] The Ratio of Csf Apl1beta28, a Surrogate Marker for Abeta42, Increases Before Onset of Sporadic Alzheimer'S Disease2010

    • Author(s)
      Okochi M, Tagami S, Yanagida K, Takeda M
    • Organizer
      Alzheimer's Association International Conference o Alzheimer's Disease 2010
    • Place of Presentation
      Honolulu Hawaii U.S.A
    • Year and Date
      20100710-20100715
  • [Book] 老年期うつ病 家庭医学大全科2010

    • Author(s)
      田上真次, 武田雅俊
    • Total Pages
      522-523
    • Publisher
      法研
  • [Book] 興奮・暴力 疾患と治療III2010

    • Author(s)
      田上真次, 武田雅俊
    • Total Pages
      217
    • Publisher
      南江堂
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.osaka-u.ac.jp/en/research/annual-report/volume-9/100_select_paper/biology02.html

  • [Remarks]

    • URL

      http://www.osaka-u.ac.jp/en/research/annual-report/volume-11/100_select_paper/copy6_of_science02.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] プレセニリンγセクレターゼによるアルツハイマー病アミロイドの分解アッセイ法2010

    • Inventor(s)
      大河内正康、田上真次、武田雅俊、西冨晃平
    • Industrial Property Rights Holder
      大河内正康、田上真次、武田雅俊、西冨晃平
    • Industrial Property Number
      特許願 J110137126
    • Filing Date
      2010-10-18
    • Overseas

URL: 

Published: 2012-07-19  

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