2010 Fiscal Year Annual Research Report
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20591405
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (90335357)
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
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| Keywords | アミロイドベータ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / BACE / APLP1 / betaAPP / presenilin |
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| Research Abstract |
老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ自体を基質として認識し、Y10とE11部位の間およびL34とM35部位の間で切断することを見出した。さらに新たなアルツハイマー病治療薬ターゲット開発のため、アミロイドベータの分解および中枢から末梢へのクリアランスを促進する因子の探索を行った。具体的にはMacrophage colony stimulating factor(MCSF)ノックアウトマウスの解析を行い、MCSFノックアウトマウスでは末梢血中のAβ40の濃度がコントロールマウスに比べて低いことを明らかにした。
さらにAβ分子種の中でも凝集性が極めて高く、ADの病原性分子と考えられているAβ42の産生および分解機構について焦点を絞り研究を進めた。具体的には培養細胞から免疫沈降法により精製したプレセニリン・γセクレターゼとβAPPの膜貫通ドメインなどを基質としてAβ42の産生・分解機構の解析を進めた。産生されるAβ42およびその他の代謝産物をUrea gelを用いて電気泳動・分離し解析した。またγ切断の上流に位置するε切断に関しても解析を進めた。これらの結果、Aβ42の前駆体であるAICD分子種を分離・定量することに成功した。この成果を利用すれば、Aβ42産生・代謝メカニズムを詳細に検討することが可能となる。
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Research Products
(14 results)
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[Journal Article] The production ratios of AICDε51 and Aβ42 by intramembrane proteolysis of βAPP do not always change in parallel.2010
Author(s)
Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M.
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Journal Title
Psychogeriatrics
Volume: 10
Pages: 117-123
Peer Reviewed
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[Journal Article] KIBRA genetic polymorphism influences episodic memory in Alzheimer's disease, but does not show association with disease in a Japanese cohort.2010
Author(s)
Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda M.
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Journal Title
Dement Geriatr Cogn Disord
Volume: 30
Pages: 302-308
Peer Reviewed
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