2010 Fiscal Year Annual Research Report
認知症性疾患の神経変性メカニズムにおけるRNA・蛋白相互作用の関与
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20591407
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
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| Keywords | アルツハイマー病 / 自然免疫 / 老人斑 / 神経原線維変化 |
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| Research Abstract |
アルツハイマー病(AD)の神経病理学的変化としては神経原線維変化、老人斑、炎症性変化、神経細胞およびシナプスの喪失が知られていたが、それぞれの変化がどのように関わり合っているかは明らかではない。AD脳内ではミクログリアの活性化などの炎症性変化が以前より指摘されているが、近年免疫学においては自然免疫システムのメカニズムが明らかにされている。ショウジョウバエで発見されたToll蛋白は膜貫通型受容体であり、自然免疫として関与しているが、哺乳類においては、Toll-like receptors(TLRs)が自然免疫に関係する新しい蛋白質群を構成しており、中枢神経系においても発現が認められている。この中でTLR-3は2本鎖RNAとの結合によりシグナル伝達することが知られ、下流にはタウ蛋白をリン酸化するJNKやp38 MAPKなどのストレスキナーゼが存在し活性化される、TLR-3の発現レベルを検討したところ、AD脳においてTLR-3は有意に発現亢進していることが認められた。また、免疫組織化学的検討をおこなったところ、老人斑内にいくつかのTLR-3陽性細胞が認められた。アミロイド高発現トランスジェニックマウスTg2576において検討を行ったところ、Tg2576においてTLR-3は有意に発現亢進しており、老人斑内および老人斑の外にも数多くのTLR-3陽性細胞が認められた。
さらに、SH-SY5Y細胞にmethylene blueなどこよる酸化ストレスを与えると細胞内のRNAは酸化し、8-OHGが生成されるが、この条件下にてタウ蛋白のリン酸化が確認された、酸化RNA複合体と細胞内のTLR-3との直接の関係は明確ではないが、JNKやp38MAPKなどのストレスキナーゼが活性化されていることから、何らかの関連性が示峻された。
以上より、アミロイド産生過剰からオリゴマーレベルでの可落性アミロイドβの刺激によって、TLR-3の発現が活性化され、あるいは酸化ストレスが惹起され、それを通してADの炎症性変化に関与している可能性が示唆された。
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[Journal Article] The production ratios of AICDε51 and Ass42 by intramembrane proteolysis of ssAPP do not always, change in parallel.2010
Author(s)
Mori K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Yanagida K, Kodama TS, Tatsumi S, Fujii K, Tanimukai H, Hashimoto R, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Funamoto S, Ihara Y, Takeda M.
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Journal Title
Psychogeriatrics
Volume: 10
Pages: 117-1235
Peer Reviewed
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[Journal Article] KIBRA genetic polymorphism influences episodic memory in Alzheimer's disease, but does not show association with disease in a Japanese cohort.2010
Author(s)
Hayashi N, Kazui H, Kamino K, Tokunaga H, Takaya M, Yokokoji M, Kimura R, Kito Y, Wada T, Nomura K, Sugiyama H, Yamamoto D, Yoshida T, Currais A, Soriano S, Hamasaki T, Yamamoto M, Yasuda Y, Hashimoto R, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Morihara T, Takeda M.
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Journal Title
Dement Geriatr Cogn Disord.
Volume: 30
Pages: 302-308
Peer Reviewed
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[Presentation] PIB-PET images, compared with MR, FDG-PET, and IMP-SPECT images, of a patient with Alzheimer's disease with presenilin-1 mutation (Met233Leu) showing a new phenotype2010
Author(s)
Takaya M, Tanaka T, Ataka S, Shimada H, Morihara T, Miki T, Kazui H, Takeda M.
Organizer
The 13^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
Place of Presentation
Hawaii, USA.
Year and Date
20100710-20100715
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[Presentation] Identification of a gene which controls Abeta accumulation using App Tg mice with mixed genetic background2010
Author(s)
Morihara T, Hayashi N, Yokokoji M, Fukusyo E, Tanimukai H, Tagami S, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
Organizer
The 13^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
Place of Presentation
Hawaii, USA.
Year and Date
20100710-20100715
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