c-myc遺伝子転写抑制因子のスプライシングを分子標的とした癌診断・治療法開発

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591543
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 松下 一之 Chiba University, 大学院・医学研究院, 講師 (90344994)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 朝長 毅 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (80227644) ; 星野 忠次 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (90257220) ; 田村 裕 千葉大学, 大学院・医学研究院, 准教授 (50263174) ; 野村 文夫 千葉大学, 大学院・医学研究院, 教授 (80164739)
• Keywords: アポトーシス / 癌遺伝子治療 / c-myc遺伝子 / 転写制御因子 / 癌治療 / スプライシング阻害薬 / SF3b155

Research Abstract

我々は細胞増殖・癌化に重要なc-myc遺伝子について、その転写抑制メカニズムや発がんとの関係を10年以上にわたって研究・解明してきた。すなわちc-Myc高発現の癌(大腸癌)の癌化のメカニズムとしてc-myc遺伝子転写抑制能を欠損したFIRスプライシングバリアントが癌特異的に発現することにより正常型FIRの機能を障害しc-Myc発現増大とアポトーシス誘導阻害が同時にもたらされていることを見出した。つまりFIRはc-myc転写抑制により癌細胞にアポトーシスを誘導すること、FIRが癌治療に応用可能である(Matsushita K, et al. Cancer Res. 2006)。一方FIR mRNAあるいはタンパク質を末梢血中に検出できれば癌の診断にも応用可能である。本研究では以上のような観点からc-myc遺伝子転写抑制因子FIRのスプライシングを分子標的とした癌診断・治療法開発を目的に研究を行った。さらに近年FIR(PUF60)はスプライシング因子SF3b155に直接結合していて(Corsini, JBC2008)遺伝子のスプライシングに関与することが報告された。FIRはC-Myc低発現の正常細胞で発現が低くc-Myc高発現の癌(大腸癌)では発現が高く、また、c-Myc低発現の癌(咽頭癌、食道癌)でもFIRの発現は高い(未発表)。これらのことからFIRはc-Myc低発現の癌ではスプライシング変異を起こすことにより癌化に関与するメカニズムが考えられた。以上よりの研究成果よりFIRはc-myc遺伝子の発現抑制と癌特異的スプライシングバリアントの双方に関与する癌治療の有力な分子標的候補である。

Research Products

• [Journal Article] Perioperative Changes of Serum p53 Antibody Titer is a Predictor for Survival in Patients with Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2009)
  • Author(s): Shimada H, Shiratori T, Takeda A, Matsushita K, Okazumi S, Akutsu Y, Matsubara H, Nomura F, Ochiai T
  • Journal Title: World J Surg. 33(2) Pages: 272-277
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-myc suppressor FBP-interacting repressor for cancer diagnosis and therapy (2009)
  • Author(s): Matsushita K, Tomonaga T, Kajiwara T, Shimada H, Itoga S, Hiwasa T, Kubo S, Ochiai T, Matsubara H, Nomura F
  • Journal Title: Frontiers in Bioscienc 14 Pages: 3401-3408
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YKL-40 identified by proteomic analysis as a biomarker of sepsis (2009)
  • Author(s): Hattori N, Oda S, Sadahiro T, Nakamura M, Abe R, Shinozaki K, Nomura F, Tomonaga T, Matsushita K, Kodera Y, Sogawa K, Satoh M, Hirasawa H
  • Journal Title: Shock. (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 遺伝子研究と倫理遺伝子検査、遺伝子診断、遺伝子治療、再生医療から遺伝子ビジネスへ (2009)
  • Author(s): 松下一之、朝長毅、西村基、宇津野恵、梅村啓史、野村文夫
  • Journal Title: 医療と検査機器・試薬 (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] がんの早期診断に役立つ遺伝子診断マーカーの開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之,梶原寿子,糸賀栄,朝長毅,小寺義男,野村文夫
  • Journal Title: 月刊「化学工業」 (In press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of histone deacetylase inhibitor in adenovirus-mediated p53 gene therapy in esophageal cancer. (2008)
  • Author(s): Hoshino I, Matsubara H, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami K, Sakata H, Matsushita K, Komatsu A, Brooks R, Ochiai T
  • Journal Title: Anticancer Res. 28(2A) Pages: 665-671
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Combined Effects of p53 Gene Therapy and Leptomycin B in Human Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2008)
  • Author(s): Hoshino I, Matsubara H, Komatsu A, Akutsu Y, Nishimori T, Yoneyama Y, Murakami k, Sakata H, Matsushita K, Miyazawa Y, Brooks R, Yoshida M, Ochiai T.
  • Journal Title: Oncology. 75(1-2) Pages: 113-119
  • Peer Reviewed
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療法の開発. (2008)
  • Author(s): 松下一之,朝長毅,梶原寿子,風見隆浩,久家貴寿,野村文夫
  • Organizer: 第31回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療法の開発. (2008)
  • Author(s): 松下一之,朝長毅,梶原寿子,風見隆浩,久家貴寿,野村文夫
  • Organizer: 第81回日本生化学会大会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2008-12-11
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRを分子標的とした癌治療法・診断法の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之,朝長毅,梶原寿子,糸賀栄,野村文夫
  • Organizer: 第1180回千葉医学会例会
  • Place of Presentation: 千葉
  • Year and Date: 2008-12-07
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌治療法・診断法の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之,朝長毅,糸賀栄,曽川一幸,梶原寿子,梅村啓史,西村基,野村文夫
  • Organizer: 第55回日本臨床検査医学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-11-28
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRを搭載した国産センダイウイルスベクターによる癌遺伝子治療法の開発 (2008)
  • Author(s): 松下一之,朝長毅,島田英昭,梶原寿子,松原久裕,田村裕,野村文夫
  • Organizer: 第67回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2008-10-29
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院先端応用外科学
  • URL: http://www.academic-surgery.jp