c-myc遺伝子転写抑制因子のスプライシングを分子標的とした癌診断・治療法開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20591543
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 松下 一之 Chiba University, 大学院・医学研究院, 講師 (90344994)
• Keywords: アポトーシス / 癌遺伝子治療 / c-myc遺伝子 / 癌診断 / 癌治療 / スプライシング阻害薬 / SF3b155 / 転写制御因子

Research Abstract

本年は、3年間の予定の基盤研究Cの2年目である。我々は細胞増殖・癌化に重要なc-myc遺伝子について、その転写抑制メカニズムや発がんとの関係を10年以上にわたって研究・解明してきた。c-Myc高発現の癌(大腸癌)の癌化のメカニズムとしてc-myc遺伝子転写抑制能を欠損したFIRスプライシングバリアントが癌特異的に発現することにより正常型FIRの機能を障害しc-Myc発現増大とアポトーシス誘導阻害が同時にもたらされていることを見出した。つまりFIRはc-myc転写抑制により癌細胞にアポトーシスを誘導すること、FIRが癌治療に応用可能である(Matsushita K, et al.Cancer Res.2006)。さらに近年FIR(PUF60)はスプライシング因子SF3b155に直接結合していて(Corsini, JBC 2008)遺伝子のスプライシングに関与することが報告された。これらのことからFIRはc-Myc低発現の癌ではスプライシング変異を起こすことにより癌化に関与するメカニズムが考えられた。以上よりFIRはc-myc遣伝子の発現抑制と癌特異的スプライシングバリアントの双方に関与する癌治療の有力な分子標的候補である。本研究の進展により、化合物アレイを用いてFIRタンパク質およびFIRのスプライシングバリアントに結合する化合物を探索し、その活性評価を行う目的で、理化学研究所(和光市)と千葉大学との共同研究契約が完了した。すなわち、長田裕之氏、近藤恭光氏(長田抗生物質研究室主任研究員)においてFIRタンパク質等に結合する小分子化合物のスクリーニングを行い、FIR結合小分子化合物の活性評価を千葉大学の当研究室(分子病態解析学)で役割分担して実施する。これにより、本研究の最終年度には、新規の抗癌剤候補の探索を行う。

Research Products

• [Journal Article] CHAP31 Induces Apoptosis Only via the Intrin sicPathway in Human Esophageal Cancer Cells. (2010)
  • Author(s): Murakami K, Matsubara H, Hoshino I, Akutsu Y, Miyazawa Y, Matsushita K, Sakata H, Nishimori T, Usui A, Kano M, Nishino N, Yoshida M.
  • Journal Title: Oncology. 78(1) Pages: 62-74
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Viral shedding after p53 adenoviral gene therapy in 10 cases of esophageal cancer. (2010)
  • Author(s): Kawahira H, Matsushita K, Shiratori T, Shimizu T, Nabeya Y, Hayashi H, Ochiai T, Matsubara H, Shimada H.
  • Journal Title: Cancer Science 101(1) Pages: 289-91
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YKL-40 indentified by proteomic analysis as a biomarker of sepsis (2009)
  • Author(s): Hattori N, Oda S, Sadahiro T, Nakamura M, Abe R, Shinozaki K, Nomura F, Tomonaga T, Matsushita K, Kodera Y, Sogawa K, Satoh M, Hirasawa H.
  • Journal Title: Shock. 32(4) Pages: 393-400
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] c-myc suppressor FBP-interacting repressor for cancer diagnosis and therapy (2009)
  • Author(s): Matsushita K, Tomonaga T, Kajiwara T, Shimada H, Itoga S, Hiwasa T, Kubo S, Ochiai T, Matsubara H, Nomura F
  • Journal Title: Frontiers in Bioscience 14 Pages: 3401-3408
  • Peer Reviewed
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之、朝長毅、梶原寿子、島田英昭、野村文夫
  • Organizer: 日本分子生物学会・日本生化学会合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2009-12-12
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRのsplicing variantを標的とした癌診断法・癌治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之、朝長毅、糸賀栄、曽川一幸、梶原寿子、梅村啓史、西村基、野村文夫
  • Organizer: 第55回日本臨床検査医学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-11-28
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FBP-binding protein(FIR)による癌遺伝子治療の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之、朝長毅、島田英昭、梶原寿子、問宮俊太、松原久裕、山田滋、加野将之、野村文夫
  • Organizer: 第66回日本消化器外科学会定期学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-10-28
• [Presentation] c-myc遺伝子転写抑制因子FIRの癌特異的スプライシングバリアントを標的とした癌診断法および癌治療薬の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之、梶原寿子、朝長毅、島田英昭、田村裕、星野忠治、野村文夫
  • Organizer: 第27回日本分子腫瘍マーカー研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-10-02
• [Presentation] 国産技術と特許を有するc-myc遺伝子転写抑制因子FIRを用いた癌遺伝子治療の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之、朝長毅、島田英昭、松原久裕、野村文夫
  • Organizer: 第63回日本消化器外科学会定期学術総会
  • Place of Presentation: 札幌
  • Year and Date: 2009-07-17
• [Presentation] 細胞質型RNAセンダイウイルスベクターにc-myc遺伝子転写抑制因子を搭載した癌遺伝子治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 松下一之, 朝長毅, 島田英昭, 米満吉和, 上田泰次, 落合武徳, 松原久裕, 野村文夫
  • Organizer: 第109回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2009-04-04
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [Remarks] 千葉大学大学院医学研究院先端応用外科学
  • URL: http://www.academic-surgery.jp/
• [Patent(Industrial Property Rights)] アポトーシス誘導剤及びアポトーシス誘導方法 (2010)
  • Inventor(s): 松下一之・島田英昭・朝長毅・野村文夫・落合武徳
  • Industrial Property Rights Holder: 千葉大学
  • Industrial Property Number: PCT/JP2004/004516
  • Acquisition Date: 20100200