2010 Fiscal Year Annual Research Report
骨代謝における神経制御機構の解明:転写因子Pax6を介したシグナル伝達について
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20591790
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
加藤 直樹 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (90448895)
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| Keywords | 骨代謝 / p38MAPK / Pax6 / 転写因子 / 破骨細胞 / 神経再生 |
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| Research Abstract |
我々は、骨代謝、リモデリングにおける神経系制御に着目し、転写因子であるPax6や、これを活性化するMAPキナーゼ(MAPK)と呼ばれるSer/Thrリン酸化酵素の1つであるp38MAPKを中心に研究を行ってきた。p38MAPKはエフェクター細胞であり病的な骨破壊の成因となる破骨細胞の分化に必須な転写因子の活性化を調節することや、神経細胞の生命維持、再生に関与することが知られている。一方、p38の特徴として、多種多様な細胞に普遍的に発現し炎症などの外部刺激により下流の転写因子またはSer/Thrリン酸化酵素を直接の標的因子として活性化することが知られているが、その遺伝子破壊マウスが胚性致死をきたすため、個体レベルでの生理的機能については不明のままであった。そこで我々は、p38の転写因子を介するシグナル伝達経路の活性化が維持され、酵素を介するシグナル伝達のみを阻害するノックインマウス(semマウス)を作製し、骨代謝および神経再生の両面から個体レベルでのp38MAPKの機能について詳細に検討してきた。まず骨代謝について検討したところ、骨密度は野生型と比較して、semマウスで高く、特に海綿骨では有意差を認めた。また細胞培養の結果から、こうした骨密度の増加は破骨細胞の分化阻害により生じていると思われた。次に神経再生におけるp38MAPKの生理的機能について検討し、semマウスでは神経組織の成長には影響が出ないが、損傷後の神経再生は組織学的にも機能的にも遅延することを確認した。p38MAPKは炎症ρ制御分子として、また、炎症治療の分子標的として注目されており、神経損傷後の炎症はWallerian変性とその後の神経再生において不可欠であることが知られている。そこで、炎症性サイトカインであるTNFαおよびRhoAおよびMAGを抑制することで神経再生に促進的に作用するとされるIL-1βの発現に着目した。その結果、semマウスでは、損傷直後から損傷後4週時の再生期までの期間においてTNFαおよびIL-1βの発現パターンが野生型と比較異なる事を見出した。
今回の個体レベルの解析結果から、骨代謝および神経再生において、p38MAPKの酵素を介するシグナル伝達経路は、他のシグナル伝達経路によって代償されない重尊か機能を椿つことが示された。
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