2010 Fiscal Year Annual Research Report
前立腺癌のホルモン耐性獲得におけるチェックポイント機構の関与
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20591863
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
橋本 良博 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (40244561)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
戸澤 啓一 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (40264733)
中西 真 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40217774)
岡田 真介 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 研究員 (40381818)
郡 健二郎 名古屋市立大学, 大学院・医学研究科, 教授 (30122047)
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| Keywords | 前立腺癌 / 細胞周期 / チェックポイント機構 / Chk1 / Nek6 / RNR |
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| Research Abstract |
前立腺癌のホルモン耐性にアンドロゲン受容体の転写を取り巻く細胞周期制御因子のチェックポイント機構が関与するという仮説を基に、DNA損傷チェックポイントに関与するチェックポイントキナーゼであるヒトChk1をクローニングしてきた。Chk1はcdc25によるCdc2活性化を抑制し、G2/M期チェックポイントに必須であり、DNA傷害やDNA複製阻害による細胞周期停止に関与する。また、G2期停止を引き起こすNIMA関連キナーゼ(Nek)を解析し、ヒトNek6を同定できた。Nek6は細胞周期特異的であり、G1初期において発現が低下し、DNAの複製、転写、修復等に重要であるヒストンを効率的にリン酸化することから、分裂期(M期)キナーゼであることを確認した。これまでにNek6のmRNAは前立腺組織内に特異的に発現し、9番染色体長腕33-34領域に位置していた。アンドロゲン非依存性前立腺癌細胞株LNCaP-HRでは、Nek6発現量がLNCaPの50%以下、Chk1の発現はLNCaPの約80%と低下しており、ホルモン抵抗性前立腺癌検体でもChk1の発現量は低下していた。また、in vitroでNek6がChk1の発現とChk1のリン酸化を誘導することから、Nek6がChk1の上流に位置する遺伝子であり、RNRの発現を介してS期を制御している可能性が示唆された。(Biochem Biophys Res Commun. 374, 79-83, 2008)
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