2009 Fiscal Year Annual Research Report
難治性神経疾患の予防、修復への神経栄養因子型治療法の確立
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20592374
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| Research Institution | Yamaguchi University |
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Principal Investigator |
石川 敏三 Yamaguchi University, 大学院・医学系研究科, 教授 (90034991)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 昭栄 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (90159129)
仲西 修 九州歯科大学, 歯学部, 教授 (50137345)
伊吹 京秀 京都府立医科大学, 医学系研究科, 講師 (90232587)
山本 美佐 山口大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70379957)
松本 吉洋 山口大学, 大学院・医学系研究科, 非常勤研究員 (30364152)
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| Keywords | 慢性疼痛 / 脊髄可塑性 / グリア応答 / 肝細胞 / 磁気刺激治療 |
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| Research Abstract |
末梢神経損傷に由来する神経因性疼痛は極めて難治性である。我々は、とくにその主たるメカニズムである脊髄神経可塑性について、病理的、機能的(細胞応答)側面より詳細にし、離床応用へ向けて検討を進めている。本年度は、1)グリア反応-シナプス再生への神経栄養因子の関与、2)神経再生・修復能を高めうる神経栄養因子の果たす役割、および3)栄養因子の合成誘導をもたらす臨床応用可能な薬剤や電磁波刺激による治療法の論理的基盤を得ることを目的とした。以下のことが今までに、判明した。
1)骨髄細胞(BMCs)は、増殖能力を旺盛に有する神経幹/前駆細胞であるneurosphereを誘導したことから自己移植が可能となった。慢性疼痛ラットへこれらBMCs由来neurosphre移植を行い知覚機能の著しい改善がみられ、再生が起こる可能性も確認した。このように神経因性疼痛において、グリア反応-シナプス再生へ、神経栄養因子の関与が軽微ながら判明した。2)神経因性疼痛で,障害カスケード、シグナリングや細胞障害性が緩やかに起き、選択的脆弱介在ニューロンでは、障害・修復過程でグリア増殖とシナプス関連蛋白が増加し、シナプス再生の可能性が分かった。3)神経栄養因子誘導剤、4-methylcathechjol amineはapoptosisの抑制、シナプス再構築を増強し慢性疼痛を軽減した。脊髄髄腔内TNF-a注入や末梢4methylcatechol投与で痛覚過敏が起き、その作用はそれぞれ抗TNF-a、抗NGF投与で軽減しうること、末梢神経損傷部への電磁波刺激(交感神経刺激および知覚神経細胞の賦活、分化誘導効果)が痛覚過敏を軽減し、その作用は局所抗NGF投与で軽減されること、などが判明した。
以上から、神経因性疼痛は、その後求心性入力の持続的増加(脊髄glutamate増加)を引き金とする後角ニューロンの持続発火が起き、遺伝情報の変調も今回判明した。さらに慢性期における治療では、電磁波治療や栄養因子の修復過程における関与が示唆され、それを誘導するかさらに検討が必要である。bFGFや,BDNFの安定した注入方法、免疫抑制の技術的問題の改善など、臨床応用に向け今後の課題である。
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