2008 Fiscal Year Annual Research Report
リゾホスファチジン酸受容体に対するシグナルとグリオーマの細胞遊走・浸潤制御
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20599004
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Grant-in-Aid for Special Purposes
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
M Enkhzol Gunma University, 生体調節研究所, グローバルCOE研究員 (90400746)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 幸市 群馬大学, 生体調飾研究所, 助教 (00302498)
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| Keywords | グリーマ / リゾホスファチジン酸 / スフィンゴシン1-リン / β-アドレナン受容体 / Rho / PTEN |
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| Research Abstract |
グルオーマは浸潤性が高く、予後の悪い癌の一つである。リゾボスファチジン酸(LPA)はグリオーマ細胞の浸潤に対する強力な促進因子であることから、このLPA受容体シグナルを抑制することがグリオーマの浸潤に有効であると期待される。そこで、本研究ではLPA受容体を介した遊走応答を著明に抑制するスフィンゴシン1-リン酸(S1P)/S1P2受容体系、β-アドレナン受容体/cAMP系などLPA受容体に対する抑制シグナルの詳細を解析し、癌治療の新しい標的分子としての可能性について解析した。その結果、(1)S1P2受容体を介したLPA作用の抑制作用に関して、Gi(百日咳毒素)、Gq(YM-254890)、G_<12/13>(p115PhoGEFのRGSドメイン(p115RGS))に対する特異的なツール、また、低分子G蛋白の変異遺伝子(T19-rhoA、T17-rac1, Rap-GAP)の発現実験などによって介在するG蛋白質を解析した結果、S1P2受容体はG_<12/13>/RhoAを介していると推定された。(2)最近、Rhoを介したシグナルにはtumor suppressor phosphatase and tens in homobg deleted on chromosome 10(PTEN)の関与が報告されているが、グリオーマでは不明である。そこで、PTEN欠損のグリオーマ(U87、1321N1 astrocytoma cellsなど)とPTENを発現するグリオーマ(GNS-3314、CGNH-89、rat C6 glioma cellsなど)でのS1P作用を比較した結果、S1Pによる抑制応答の抑制はPTEN欠損のグリオーマ、PTENに対するsiRNAを用いたノックダウン細胞でも観察されPTENは介在していないと結論された。(3)LPA1受容体を介した細胞運動(遊走、浸潤)に対してβ-アドレナリン/cAMPは抑制応答を発揮する。この抑制作用はcAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)阻害薬では無効であるが、EpaG阻害薬、siRap1で解除された、Epac/Rap1系の関与が考えられた。(4)このβ-アドレナリン/cAMPの抑制応答はSIP2受容体とは異なりPTEN欠損のグリオーマでは観察されず、PTENの関与が示唆された。このように、SIP2受容体、β-アドレナン受容体は全く異なったG蛋白質、細胞内シグナル伝達系を介してLPAの細胞遊走を抑制していると考えられる。
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| Remarks |
基盤C
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[Journal Article] LPA_1 receptors mediate stimulation, whereas LPA_2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites2009
Author(s)
Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H Takeyoshi I, Sato K, and Okajima F
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Journal Title
Carcinogenesis 30
Pages: 457-465
Peer Reviewed
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[Journal Article] Involvement of Proton-Sensing TDAG8 in Extracellular Acidification-Induced Inhibition of Pro-Inflammatory Cytokine Production In Peritoneal Macrophages2009
Author(s)
Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, and Okajima F
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Journal Title
J Immunol 182
Pages: 3243-3251
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in response to acidic pH through OGR1 in a human osteoblastic cell line2008
Author(s)
Tomura H, Wang JQ, Liu JP, Komachi M, Damirin A, Mogi C, Tobo M, Mochi H, Tamoto K, Im DS, Sato K, and Okaiima F.
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Journal Title
J Bone Miner Res 23
Pages: 1129-1139
Peer Reviewed
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[Journal Article] Stimulatory Role of Lysophosphatidic Acid in COX-2 Induction by, Synovial Fluid of Patients with Rheumatoid Arthritis in Fibroblast-like Synovial Cells2008
Author(s)
Nochi H, Tomura H, Tobo M, Tanaka N, Sato K, Shinozaki T, Kobayashi T, Takagishi K, Ohta H, Okajima F, and Tamoto K
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Journal Title
J Immunol 181
Pages: 5111-5119
Peer Reviewed
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