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2008 Fiscal Year Annual Research Report

固形癌悪性化におけるXBP1の機能解析

Research Project

Project/Area Number 20611016
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

田代 悦  Keio University, 理工学部, 講師 (00365446)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 井本 正哉  慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (60213253)
Keywords小胞体ストレス / 固形がん悪性化 / XBP1
Research Abstract

固形がん悪性化におけるXBP1の機能解析のため,XBP1活性化阻害剤を微生物2次代謝産物より探索した.その結果,これまでに新規トリエン・アンサマイシン系化合物トリエリキシンを一放線菌培養液中より活性物質として単離したが,更なる探索の結果,他の放線菌培養液中にもXBP1活性化阻害活性が見出され,新規トリエン・アンサマイシン系化合物キノトリエリキシンを単離した.トリエリキシンとキノトリエリキシンはXBP1の活性化をnMオーダーで強く阻害し,またほぼ同濃度で様々ながん細胞の増殖を抑制したことから,トリエリキシンとキノトリエリキシンはXBP1の活性化を阻害することでがん細胞の増殖を抑制していることが強く示唆された.一方で,さらなるスクリーニングの継続の結果,RNA合成阻害剤として知られているトヨカマイシンを単離した.しかしトヨカマイシンはRNA合成を阻害する濃度よりも約100倍も低濃度でXBP1を阻害したことから,RNA合成阻害とは異なった機構でXBP1を阻害することが強く示唆された.さらに,低栄養状態を模倣する2-deoxy Glucose (2DG)存在下でトヨカマイシンを添加すると,2DGによるXBP1の活性化が抑制され,そして2DGとトヨカマイシン相乗的に細胞死が誘導されることを見出した.よってトヨカマイシンは, XBP1を阻害することでXBP1依存的な生存シグナルを抑制し,その結果細胞死を誘導することが示唆された.
以上,平成20年度は3つのXBP1活性化阻害物質の単離・精製に成功し,XBP1活性化阻害とがん細胞増殖阻害の関係を強く示唆する結果を得ることが出来た.

  • Research Products

    (4 results)

All 2008

All Presentation (4 results)

  • [Presentation] Identification of trierixin as a novel inhibitor for ER stress-induced XBP1 activation from Streptomyces sp.2008

    • Author(s)
      田代悦, 二村友史, 井本正哉
    • Organizer
      日本癌学会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2008-10-28
  • [Presentation] 小胞体ストレスが誘導する転写因子XBP1の活性化を抑制する新規化合物トリエリキシンとキノトリエリキシンの発見・ 構造解析・ 生物活性・ 構造活性相関2008

    • Author(s)
      河村達郎, 田代悦, 二村友史新藤一敏, 井本正哉
    • Organizer
      天然有機化合物討論会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-09-30
  • [Presentation] トヨカマイシンによるXBP1活性化阻害機構の解析2008

    • Author(s)
      田代悦, 井本正哉
    • Organizer
      がん分子標的治療研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-26
  • [Presentation] トヨカマイシンによるXBP1活性化阻害機構の解析2008

    • Author(s)
      田代悦, 井本正哉
    • Organizer
      ケミカルバイオロジー研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-05-19

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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