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2008 Fiscal Year Annual Research Report

がんの微小環境によるホルモン受容体制御と内分泌がんの生存機構

Research Project

Project/Area Number 20659024
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Research InstitutionJapanese Foundation For Cancer Research

Principal Investigator

清宮 啓之  Japanese Foundation For Cancer Research, 癌化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

Keywords前立腺 / がん / アンドロゲン / ホルモン / 内分泌療法 / 細胞増殖 / 分子標的 / 創薬
Research Abstract

前立腺がん細胞の多くは、アンドロゲンと呼ばれる性ホルモンに依存して増殖する。内分泌療法は、アンドロゲン信号伝達を遮断することですぐれた制がん効果を発揮するが、予後不良の耐性がんが再燃することが多く、根治療法を確立することが急務である。再燃性前立腺がんでは多くの場合、アンドロゲン依存性が消失しており、その分子機構として、アンドロゲン受容体(AR)遺伝子の増幅や変異などが知られている。近年、再燃性前立腺がん細胞内に発現する短鎖型ARが報告されたが、その産生機構や分子機能、アンドロゲン非依存性やがん微小環境との関連は明らかでない。本研究では、再燃性前立腺がん細胞の増殖に対する短鎖型ARの機能的関与を明らかにすることを目的とし、以下の実験を行った。ヒト前立腺がん22Rv1細胞は、アンドロゲン応答性を保持する一方、アンドロゲン非依存的な増殖も可能な内分泌療法耐性がんである。同細胞は全長型ARおよびC末リガンド結合部位を欠失した短鎖型ARを発現している。我々はまず、ARの異なる機能ドメインを標的とした複数のsiRNAの効果を検討した。N末近傍部位を標的としたsiRNAは、全長型・短鎖型ARの両者を発現抑制し、22Rv1細胞の増殖を顕著に低下させた。一方、C末リガンド結合部位を標的としたsiRNAは、全長ARの発現を抑制したが、短鎖型ARの発現および細胞増殖には影響を与えなかった。全長型ARはアンドロゲン刺激により細胞質から核内に移行したのに対し、短鎖型ARはアンドロゲンの有無にかかわらず、細胞質および核内に恒常的に存在した。以上の結果から、再燃性前立腺がん細胞内に発現するC末欠失短鎖型ARは、RNAの選択的スプライシングにより産生され、核内でアンドロゲン非依存性細胞増殖に機能すると考えられた。これにより、短鎖型ARは再燃性前立腺がん克服のための有望な分子標的となる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (14 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (6 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Telomeres and Telomerase in Cancer, Edited by Hiyama K. 「Tankyrase 1, telomere-binding proteins, and inhibitors」2009

    • Author(s)
      Seimiya H
    • Journal Title

      Humana Press

      Pages: 281-292

  • [Journal Article] De novo fatty-acid synthesis and related pathways as molecular targets for cancer therapy2009

    • Author(s)
      Mashima T
    • Journal Title

      British Journal of Cancer 100

      Pages: 1369-1372

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Promotion of glioma cell survival by acyl-CoA synthetase 5 under extracellular acidosis conditions2009

    • Author(s)
      Mashima T
    • Journal Title

      Oncogene 28

      Pages: 9-19

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Targeting Tankyrase 1 as a therapeutic strategy for BRCA-associated cancer2008

    • Author(s)
      McCabe N
    • Journal Title

      Oncogene 28

      Pages: 1465-1470

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chemosensitisation by manganese superoxide dismutase inhibition is caspase-9 dependent and involves extracellular signal-regulated kinase 1/22008

    • Author(s)
      Yeung BH
    • Journal Title

      British Journal of Cancer 99

      Pages: 283-293

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ATP citrate lyase : activation and therapeutic implications in non-small cell lung cancer2008

    • Author(s)
      Migita T
    • Journal Title

      Cancer Research 68

      Pages: 8547-8554

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acyl-CoA synthetase as a cancer survival factor : its inhibition enhances the efficacy of etoposide

    • Author(s)
      Mashima T
    • Journal Title

      Cancer Science (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ホルモン再燃性前立腺がん細胞における短鎖型アンドロゲン受容体の役割2009

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第9回関東ホルモンと癌研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-01-24
  • [Presentation] 再燃性前立腺がん細胞における短鎖型アンドロゲン受容体の役割2008

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会年会(第81回日本生化学会大会合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-09
  • [Presentation] Acyl-CoA synthetase as a survival factor of cancer : its inhibition enhances the efficacy of cancer chemotherapy2008

    • Author(s)
      清宮啓之
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-10-29
  • [Presentation] Chemical biological approach to identify regulators of androgen receptor signaling in hormone-refractory prostate cancer2008

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第67回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2008-10-29
  • [Presentation] 内分泌療法耐性前立腺がんにおけるアンドロゲン受容体シグナル制御因子評価系の構築2008

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第12回がん分子標的治療研究会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-27
  • [Presentation] 脂肪酸代謝酵素アシルCoAシンターゼ5による脳腫瘍細胞の生存促進と遺伝子発現解析による分子機序の検討2008

    • Author(s)
      馬島哲夫
    • Organizer
      第12回がん分子標的治療研究会総会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-26
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/molecularbiotherapy/index.html

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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