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2009 Fiscal Year Annual Research Report

がんの微小環境によるホルモン受容体制御と内分泌がんの生存機構

Research Project

Project/Area Number 20659024
Research InstitutionJapanese Foundation For Cancer Research

Principal Investigator

清宮 啓之  Japanese Foundation For Cancer Research, 癌化学療法センター分子生物治療研究部, 部長 (50280623)

Keywords前立腺 / がん / アンドロゲン / ホルモン / 内分泌療法 / 細胞増殖 / 分子標的 / 創薬
Research Abstract

我々は昨年度までに、細胞内外イオン動態や小胞体ストレスなどのがん微小環境を制御する薬剤が、前立腺がん細胞の生育に必要なアンドロゲン受容体(AR)シグナルを抑制することを見出した。今年度、これらの薬剤の中から天然物質ナイジェリシン(nigericin)に着目し、そのARシグナル阻害作用の分子機序について検討した。ナイジェリシンは、元来イオノフォアとして作用することが知られているが、同作用濃度よりも100倍以上低濃度においてAR依存的PSA(prostate specific antigen)プロモータ活性を抑制した。これと一致し、ナイジェリシンは前立腺がんLNCaP細胞におけるアンドロゲン依存的PSA産生・細胞増殖を抑制した。さらに、ナイジェリシンはARmRNAレベルを選択的に低下させることが明らかとなった。CMVプロモータ支配下で発現させた外来ARによるPSAプロモータの活性化は、ナイジェリシンによって軽微にしか抑制されなかったため、同薬剤は主に内在性ARの発現低下を介してARシグナリングを抑制するものと考えられた。一方、内分泌療法後に生じる再燃性前立腺がんは、ARの増幅や変異を介してアンドロゲン非依存的に増殖する。我々は再燃性前立腺がん22Rv1細胞に見られる短鎖型アンドロゲン受容体(tAR)が、ARシグナリングを常時作動させ、同細胞のアンドロゲン非依存性増殖に寄与することを確認した。重要なことに、ナイジェリシンは22Rv1細胞のtARの発現量を低下させ、アンドロゲン非依存性増殖を抑制した。AR陰性の前立腺がん細胞DU145は、LNCaPや22Rv1と比してナイジェリシンに抵抗性を示した。以上より、AR発現をmRNAレベルで低下させる薬剤は、再燃性前立腺がんに認められる異常ARの働きを遮断し、予後不良である同疾患の有効な治療薬として利用できる可能性が示唆された。

  • Research Products

    (16 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results) Presentation (8 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Visualization of G-quadruplexes by using a BODIPY-labeled macrocyclic heptaoxazole2010

    • Author(s)
      Tera M
    • Journal Title

      Org Biomol Chem (印刷中)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel yeast cell-based screen identifies flavone as a tankyrase inhibitor2010

    • Author(s)
      Yashiroda Y
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun 394

      Pages: 569-73

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TRF1 mediates mitotic abnormalities induced by Aurora-A overexpression2010

    • Author(s)
      Ohishi T
    • Journal Title

      Cancer Res 70

      Pages: 2041-52

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of insulin-like growth factor binding protein 2 in lung adenocarcinoma : IGF-independent antiapoptotic effect via caspase-32010

    • Author(s)
      Migita T
    • Journal Title

      Am J Pathol 176

      Pages: 1756-66

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression of mutant RPA in human cancer cells causes telomere shortening2010

    • Author(s)
      Kobayashi Y
    • Journal Title

      Biosci Biotechnol Biochem 74

      Pages: 382-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Acyl-CoA synthetase as a cancer survival factor : its inhibition enhances the efficacy of etoposide2009

    • Author(s)
      Mashima T
    • Journal Title

      Cancer Sci 100

      Pages: 1556-62

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] De novo fatty-acid synthesis and related pathways as molecular targets for cancer therapy2009

    • Author(s)
      Mashima T
    • Journal Title

      Br J Cancer. 100

      Pages: 1369-72

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Lipogenic enzymes as a therapeutic target in cancer2010

    • Author(s)
      右田敏郎
    • Organizer
      Keystone symposia on Molecular and Cellular Biology
    • Place of Presentation
      Vancouver, Canada
    • Year and Date
      2010-03-12
  • [Presentation] Chemical targeting of androgen receptor variants for inhibition of hormone-refractory prostate cancer cell growth2010

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      AACR/JCA Joint Conference : Cancer Genomics, Epigenomics and the Development of Novel Therapeutics
    • Place of Presentation
      Hawaii, USA
    • Year and Date
      2010-02-09
  • [Presentation] がん分子標的治療探索とトランスレーショナルリサーチへの展開2010

    • Author(s)
      清宮啓之
    • Organizer
      中国・四国広域がんプロ養成コンソーシアム・徳島大学大学院セミナー
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2010-02-03
  • [Presentation] 脂質代謝酵素を標的とした乳癌、前立腺癌の治療2010

    • Author(s)
      右田敏郎
    • Organizer
      第10回関東ホルモンと癌研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2010-01-23
  • [Presentation] De novo lipogenesis as a therapeutic target in cancer2009

    • Author(s)
      右田敏郎
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-12-09
  • [Presentation] がんと脂質代謝異常2009

    • Author(s)
      右田敏郎
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-03
  • [Presentation] Short-form variant of androgen receptor for hormone-refractory prostate cancer cell growth and its therapeutic targeting2009

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-02
  • [Presentation] ホルモン再燃性前立腺がん細胞における短鎖型アンドロゲン受容体の役割と治療標的としての可能性2009

    • Author(s)
      岡部幸子
    • Organizer
      第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
    • Place of Presentation
      徳島
    • Year and Date
      2009-06-26
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.jfcr.or.jp/laboratory/ccc/molecularbiotherapy/index.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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