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2008 Fiscal Year Annual Research Report

脂肪細胞の酸化・還元調節の破綻とインスリン抵抗性惹起の分子機構

Research Project

Project/Area Number 20659046
Research Category

Grant-in-Aid for Exploratory Research

Research InstitutionNational Institute of Biomedical Innovation

Principal Investigator

竹森 洋  National Institute of Biomedical Innovation, 基盤的研究部代謝シグナルプロジェクト, プロジェクトリーダー (90273672)

KeywordsSIK / CREB / 酸化還元 / 脂肪細胞 / 肥満
Research Abstract

SIK2のグルタチオン依存的活性調節領域を同定
これまでに、SIK1とSIK2の相同性や多様性を指標にシグナル伝達に重要な修飾部位の同定を行って来た。グルタチオンによる活性化もSIK1とSIK2で同様に観察される現象である。すなわち、グルタチオンに影響されるアミノ酸残基も両者で保存されているものと予想される。また、その残基はCysと予想される。そこで、以下の方法でグルタチオン応答性Cys残基を決定した。
A,SIK1とSIK2のキナーゼドメインに保存されているCysをSIK2に着目し、AlaとSerへ置換した。その結果、共通するCsyは酵素活性に必要であることが示唆された。
B,変異体を発現精製し、グルタチオン、アセチルシステイン、DTT、アスコルビン酸への応答性を検討し、グルタチオン特異的な応答アミノ酸を同定した。結果、当該Cysがグルタチオン依存的な酵素活性亢進に関与していることが示唆された。
C,同定された変異体をアデノウイルスベクターを介して脂肪細胞へ導入し、グルタチオン制御不全SIK2によるFOXO1の発現への影響を検討した。結果、変異体そのものはFOXO1の発現には関与しないものの、SIK2はFOXO1の発現を誘導した。現在、脂肪細胞の分化への影響や、レプチンシグナルとの接点を検討している。また、派生効果としてSIK2-KOマウスの摂食行動異常が検出できた。これもレプチンシグナルに関係するものと考えられる。レプチンシグナル異常は過食を引き起こすが、過食による肥満は活性酸素を増加させる。酸化ストレスによるSIK2シグナル(活性)減少はFOXO1を誘導し、そのFOXO1誘導が酸化ストレス耐性を獲得する過程である可能性が示唆された。

  • Research Products

    (14 results)

All 2009 2008 Other

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (4 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Involvement of SIK2/TORC2 signaling cascade in the regulation of insulin-induced PGC-1{alpha} and UCP-1 gene expression in brown adipocytes2009

    • Author(s)
      Muraoka M, Fukushima A, Viengchareun S, Lombes M, Kishi F, Miyauchi A, Kanematsu M, Doi J, Kajimura J, Nakai R, Uebi T, Okamoto M, Takemori H
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab (In press)

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Expression and regulated nuclear transport of transducers of regulated CREB 1 in retinal ganglion cells2009

    • Author(s)
      Deng J, Zhang XL, Wang JW, Teng LL, Ge J, Takemori H, Xiong ZQ, Zhou Y.
    • Journal Title

      Neuroscience 159

      Pages: 1023-1031

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] TORC1 regulates activity-dependent CREB-target gene transcription and dendritic growth of developing cortical neurons2009

    • Author(s)
      Li S, Zhang C, Takemori H, Zhou Y, Xiong ZQ
    • Journal Title

      J Neurosci 29

      Pages: 2334-2343

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inactivation of HDAC5 by SIK1 in AICAR-treated C2C12 myoblasts2009

    • Author(s)
      Takemori H, Katoh Hashimoto Y, Nakae J, Olson EN, Okamoto M.
    • Journal Title

      Endocr J. 56

      Pages: 121-130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Importance of autophosphorylation at Ser186 in the A-loop of salt inducible kinase 1 for its sustained kinase activity2009

    • Author(s)
      Hashimoto YK, Satoh T, Okamoto M, Takemori H.
    • Journal Title

      J Cell Biochem 104

      Pages: 1724-1739

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The spatial and temporal expression of delta-like protein 1 in the rat pituitary gland during development2008

    • Author(s)
      Nakakura T, Sato M, Suzuki M, Hatano O, Takemori H, Taniguchi Y, Minoshima Y, Tanaka S.
    • Journal Title

      Histochem Cell Biol. 131

      Pages: 141-153

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Inactivation of HDAC5 by SIK1 in AICAR-treated C2C12 myoblasts2008

    • Author(s)
      Takemori H. Katoh Hashimoto Y, Nakae J, Olson EN, Okamoto M.
    • Journal Title

      Endocr J. 56

      Pages: 121-130

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] SIK2 can be activated by deprivation of nutrition and it inhibits expression of lipogenic genes in adipocytes2008

    • Author(s)
      Du J, Chen Q, Takemori H, Xu H.
    • Journal Title

      Obesity 16

      Pages: 531-538

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] SIK2トランスジェニックマウスに観察されるb3-アゴニスト依存的体重減少亢進作用2008

    • Author(s)
      竹森洋
    • Organizer
      日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-12
  • [Presentation] Fox01結合蛋白P13はFox01のアセチル化を増強させることにより転写機構を抑制する2008

    • Author(s)
      中江淳, 曹永恒, 伯野史彦, 竹森洋, 沖美与, イスカンダルクリスティー, 林祥剛, 高橋伸一郎
    • Organizer
      日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-11
  • [Presentation] CREB特異的転写共役因子TORCの細胞内局在と転写調節能の解離2008

    • Author(s)
      上尾達也, 田村充弘, 竹森洋
    • Organizer
      日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-11
  • [Presentation] SIK2ノックアウトマウスに観察される耐糖能亢進と肝機能悪化の機構2008

    • Author(s)
      中井諒, 梶村純子, 上尾達也, 土居純子, 竹森洋
    • Organizer
      日本分子生物学会、日本生化学会合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-11
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.nibio.go.jp/taisyasigunal/top-control.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] LXRに対しての抑制活性を有するLXR調節剤2008

    • Inventor(s)
      大川原正, 竹森洋
    • Industrial Property Rights Holder
      有限責任中間法人ファルマIP、医薬基盤研究所、熊本保健科学大学
    • Industrial Property Number
      特願2008-102916
    • Filing Date
      2008-04-10

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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