肝脂肪過剰蓄積を中枢へ伝達する迷走神経求心路刺激調節機構の解明と治療への応用

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20659114
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Research Institution: Asahikawa Medical College
• Principal Investigator: 大平 賀子 Asahikawa Medical College, 大学病院, 医員 (30447106)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 高橋 伸彦 旭川医科大学, 医学部, 助教 (20372279) ; 奥村 利勝 旭川医科大学, 医学部, 教授 (60281903)
• Keywords: 脂肪肝 / 中枢神経 / マイクロアレイ / 迷走神経 / TRPV / マウス / LPS

Research Abstract

肝臓の脂肪化が中枢神経系を介して脂肪組織の酸化を亢進させる機序の解明を目的にした。これまで高脂肪食負荷によりマウスに脂肪肝を形成できるモデルを開発し、報告してきた。このモデルでは12週間を過ぎると肉眼的にも明らかな脂肪肝を形成するが、4週目にはミクロのレベルで脂肪化が始まっている。そこで、このモデル動物を用いて、肝細胞脂肪蓄積を中枢に伝達するシグナル経路を明らかにしようとマイクロアレイによる肝臓に発現する遺伝子発現変化の網羅的解析を行った。高脂肪食負荷4週のマウス肝臓で発現が亢進していた遺伝子は2倍以上が636遺伝子で、4倍以上が34遺伝子であった。逆に発現が低下していた遺伝子は1/2以下が1405遺伝子で、1/4以下が230遺伝子であった。発現の変化する遺伝子の中には機能が明らかにされていない遺伝子も多く含まれている。これらの中に肝臓脂肪化を中枢に伝達する信号が含まれている可能性があるが、該当遺伝子の数が多すぎる。今後は、別の脂肪肝モデル動物での解析を加え、脂肪肝で共通する遺伝子発現変化を絞り込む予定である。別の脂肪肝モデルとしては、肥満動物であるob/obマウスの肝臓、更に最近我々が見いだしたLPSにより誘導される脂肪肝モデルを予定している。上記により新規の遺伝子群を絞り込むとともに、近年知覚神経の球心性終末に存在するTRPVの発現変化の有無についてもreal-time PCR法で解析を開始した。予備実験ではTRPV1の発現が工PS負荷マウス肝臓で低下している可能性を見いだしている。今後更にTRPV familyの他の遺伝子についても解析する予定である。