クロマチン・リモデニングからみた新たなうつ病の病態解明と治療法開発の糸口発見

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20659182
• Research Category: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 山脇 成人 Hiroshima University, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (40230601)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 森信 繁 広島大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (30191042)
• Keywords: エピジェネティクス / HDAC阻害薬 / 強制水泳 / うつ病 / 坑うつ薬

Research Abstract

本年度は、クロマチン・リモデリングという観点からの新たなうつ病発症機序の発見や新規抗うつ薬開発のための標的分子を同定する目的で、以下の研究を行った。
1.生理食塩水投与とヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(Sodium Butyrate:SB)投与をそれぞれ急性および慢性に投与したラットを用いて、オープンフィールド試験、高架式十字迷路、強制水泳試験を行い、自発運動量、不安行動、うつ病様行動の評価を行った。その結果、SBは、慢性投与によって抗うつ作用を有し、またその作用は自発運動量の上昇や抗不安作用によらないことが示唆された。
2.1.の研究で得られたSBの抗うつ作用の標的分子を同定するため、生理食塩水慢性投与ラット群およびSB慢性投与ラット群の海馬より得たメッセンジャーRNAを用いて、Affymetrix社のRat Genome230 2.0arrayにてcDNAマイクロアレイを行った。結果をAffymetrix Expression Console Softwareを用いて解析した結果、5つの候補遺伝子を同定した。
3.2.の研究で得られた5つの候補遺伝子に関して、上記2.で作成した2群のラット海馬のメッセンジャーRNAを用いて、逆転写反応を行った後に、リアルタイムPCR法にて再現性を検証した。
結果、トランスサイレチンに関して、SB群で有意な増加を認め、トランスサイレチンは、神経再生作用や抗うつ薬の反応性に影響する先行研究があることと併せて、SBによる抗うつ作用が、海馬におけるトランスサイレチンの発現増加によるものであることが示唆された。