大動脈瘤の革新的な治療法開発:組織修復を制御するマイクロRNAの同定と機能解析

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20659199
• Research Institution: Kurume University
• Principal Investigator: 青木 浩樹 Kurume University, 循環器病研究所, 准教授 (60322244)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉村 耕一 山口大学, 医学部, 講師 (00322248)
• Keywords: 循環器・高血圧 / シグナル伝達 / マイクロアレイ / 核酸 / 生体分子

Research Abstract

大動脈瘤は、無症状のまま進行し、破裂・突然死を来す原因不明の疾患であり、欧米における有病率は高齢者人口の約1割である。我が国でも年間約10万人の新規発症があると推定され、なお増加傾向にある。外科的手術が唯一の根治的治療法であり、小径大動脈瘤に対する効果的な治療法も無い現状を打開するためには、病態の解明と革新的な治療法の開発が急務である。また、より低侵襲の血管内治療でも、ステントグラフトの長期成績改善、適応拡大のために薬物との複合療法の開発が求められている。大動脈瘤病態は統合的な遺伝子発現調節による組織破壊であり、その制御により大動脈瘤の退縮治癒が可能である。本研究は、マイクロRNA(miRNA)が遺伝子発現を統合的に調節し、大動脈瘤病態を形成するとの仮説に基づき、治療標的となり得るmiRNAの同定を目的とした。野生型、JNK1ノックアウトおよびJNK2ノックアウトマウス由来の大動脈平滑筋細胞をTNFαで刺激、または野生型マウス由来の大動脈平滑筋をJNK阻害薬(SP600125)の存在下でTNFα刺激することにより、JNK依存性に制御されるmiRNA群の同定を試みた。miRNAを網羅的に解析するために、miRNAアレイ(LC Science社)を用いて解析を行ない、JNK依存性に発現が制御されるmiRNA群を同定した。さらにJNK1、JNK2特異的に制御されるmiRNA群も同定した。その結果、炎症、組織修復に関わる多くの遺伝子がmiRNAで制御されている可能性が示された。生体内でmiRNAの発現または機能を制御するためには、効率が良く部位(大動脈瘤)特異的な核酸導入システムの開発が必要と考えられる。本研究の成果を生かすため、今後は、部位特異的核酸導入システムの開発を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Lysyl oxidase resolves inflammation by reducing monocyte chemoattractant protein-1 in abdominal aortic aneurysm (2009)
  • Author(s): Onoda M, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Morikage N, et al.
  • Journal Title: Atherosclerosis 208 Pages: 366-369
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RhoH plays critical roles in Fc epsilon RI-dependent signal transduction in mast cells (2009)
  • Author(s): Oda H, Fujimoto M, Patrick MS, Aoki H, et al.
  • Journal Title: J Immunol 182 Pages: 957-962
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 特集「大動脈瘤の分子細胞生物学」(企画担当) (2009)
  • Author(s): 青木浩樹
  • Journal Title: 血管医学 10 Pages: 7-71
• [Journal Article] 臨床と基礎の接点 (2009)
  • Author(s): 吉村耕一, 青木浩樹, 小櫃由樹生, 重松宏, 松崎益徳
  • Journal Title: 血管医学 10 Pages: 13-19
• [Presentation] シンポジウム「大動脈疾患治療UP to DATE」Molecular Network of Abdominal Aortic Aneurysm (2010)
  • Author(s): 青木浩樹, 吉村耕一, 木村泰三, 今中-吉田恭子, 青沼和隆, 廣江道昭, 重松宏, 松崎益徳, 今泉勉
  • Organizer: 第74回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20100305-20100307
• [Presentation] A Novel Hybrid Device for Personalized and Minimally Invasive Treatment of Aortic Aneurysms (2010)
  • Author(s): Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Matsuzaki M, Hamano K
  • Organizer: 第74回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20100305-20100307
• [Presentation] Tenascin-C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2010)
  • Author(s): Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Imanaka-Yoshida K, Hiroe M, Imaizumi T, Aonuma K, Matsuzaki M
  • Organizer: 第74回日本循環器学会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20100305-20100307
• [Presentation] ワークショップ「慢性炎症:生活習慣病・癌に共通する基盤病態」炎症のタイムカプセル:大動脈瘤をモデル疾患とした慢性炎症の病態解明 (2009)
  • Author(s): 青木浩樹, 吉村耕一, 木村泰三, 宮本貴宣, 今中-吉田恭子, 吉田利通, 浜本義彦, 青沼和隆, 廣江道昭, 重松宏, 松崎益徳, 今泉勉
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] Tenascin C Protects Aortic Tissue From Multiple Insults Against The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • Author(s): 木村泰三, 吉村耕一, 青木浩樹, 今中-吉田恭子, 吉田利通, 青沼和隆, 廣江道昭, 今泉勉, 松崎益徳
  • Organizer: American Society for Cell Biology Annual Meeting 2009
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 20091205-20091209
• [Presentation] Tenascin-C Has A Protective Role during The Development of Aortic Aneurysm (2009)
  • Author(s): Kimura T, Yoshimura K, Aoki H, Ikeda Y, Hamano K, Imanaka-Yoshida K, Yoshida T, Hiroe M, Aonuma K, Matsuzaki M
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2009
  • Place of Presentation: Orlando, FL, USA
  • Year and Date: 20091114-20091118
• [Presentation] Critical role of JNK2 for development of abdominal aortic aneurysm in a murine model (2009)
  • Author(s): Koichi Yoshimura, Hiroki Aoki, Akira Furutani, Masunori Matsuzaki, Kimikazu Hamano
  • Organizer: Asian Society for Vascular Surgery Annual Congress 2009
  • Place of Presentation: Busan, Korea
  • Year and Date: 20091014-20091017
• [Presentation] Symposium "Recent advances in pathobiology and treatment of aortic a neurysms" Molecular Pathogenesis of Abdominal Aortic Aneurysm (2009)
  • Author(s): 青木浩樹, 吉村耕一, 重松宏, 今泉勉, 松崎益徳
  • Organizer: 第41回日本動脈硬化学会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 20090717-20090718
• [Book] 大動脈瘤研究の現状と課題.『循環器疾患のサイエンス』 (2010)
  • Author(s): 青木浩樹, 吉村耕一
  • Total Pages: 236
  • Publisher: 南山堂
• [Remarks]
  • URL: http://www.med.kurume-u.ac.jp/med/kucri/index.html