2009 Fiscal Year Annual Research Report
脳血管攣縮の原因シグナル分子の機能解析とその選択的阻害薬の探索
| Project/Area Number |
20659222
|
|---|
| Research Institution | Yamaguchi University |
|---|
Principal Investigator |
小林 誠 Yamaguchi University, 大学院・医学系研究科, 教授 (80225515)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸 博子 山口大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (40359899)
|
|---|
| Keywords | 脳血管障害 / 脳血管攣縮 / 質量分析 / 治療薬 / シグナル伝達 |
|---|
| Research Abstract |
申請者らは、脳血管攣縮の原因シグナル経路として、「SPC⇒Srk-TK⇒Rhoキナーゼ⇒Ca2+非依存性収縮」を見出した。さらに、血圧の維持に必要な正常収縮(=Ca2+依存性収縮)には影響を与えずに、この異常収縮のシグナル経路を特異的に阻害する物質としてEPAを見出した。また、in vivoおよび臨床研究において、EPAが脳血管攣縮を阻害する事が示された。しかしながら、EPAは内服のみ可能であるため、速効性がない。従って、本研究の目的は、血管攣縮の新規の原因シグナル分子を同定し、EPAに代わる、「正常収縮(血圧維持)を抑える事無く、血管攣縮を阻止できる速効性あるいは注射可能な特効薬の開発を目指すことを目的としている。そのためには、まず、申請者らの得意とする機能的プロテオミクス、遺伝子工学、蛋白工学を応用して、血管異常収縮の原因分子を網羅的に同定する。さらに、同定した分子の分子機能を検討すると共に、血管攣縮に対する役割についても検討を行う。さらに、これらの同定された病因分子と特異的に会合する分子群を網羅的に探索し、新しい創薬の標的分子の同定を試みる。
本年度は以下の研究成果を得た。1)初年度に新しいシグナル分子としてFynチロシンキナーゼの関与を示唆する所見を得たので、本年度は、分子細胞生理学、細胞工学を駆使して、血管異常収縮のシグナル伝達において、FynチロシンキナーゼがSPCとRhoキナーゼを仲介する新規シグナル分子であることを証明することができた。2)初年度に、質量分析によって検出された膜蛋白質の候補分子について、本年度はさらなる絞り込みを行い、血管異常収縮に関与することが分かっている血管平滑筋の膜ラフトから、複数個の膜蛋白分子を同定することに成功した。3)初年度に発見された、新規の異常収縮抑制分子の候補物質の絞り込みを行い、実際に血管異常収縮を特異的に抑制する新規分子を同定することに成功した。
|
