ERRγヘテロダイマー受容体を介したビスフェノールAのエストロゲン様低用量活性

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20710053
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 松島 綾美 Kyushu University, 大学院・理学研究院, 助教 (60404050)
• Keywords: 有害化学物質 / 蛋白質 / 分子認識 / 生体分子 / 内分泌撹乱 / 核内受容体 / 転写因子 / ビスフェノールA

Research Abstract

内分泌撹乱物質問題の残された最大の課題は、「ビスフェノールAの低用量効果の解明」である。近年は、特に、ビスフェノールAが規制値よりもはるかに低い濃度で示す脳神経系への影響が注目されている。ところで、我々はビスフェノールAがエストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)に非常に強く結合すると発見した。本研究では、ビスフェノールAの影響を分子レベルで解明することを目指し、ERRγとエストロゲン受容体(ER)がヘテロダイマーを形成して作用すると考えて実験を進めている。
2 年計画の最終年度である本年度は、前年度に作製したERRαやERRγと、ERαが直接繋がっているために自然にダイマーを形成する「強制ダイマー」の発現系で見られたユニークなリガンド応答性の要因を解明するために、ERαとERRα、あるいはERαとERRγの共発現による影響を詳細に解析した。さらに、ERαとERRβの組み合わせでも実験を行った。その結果、ERαの天然リガンドであるエストラジオール(E2)に由来するERαの転写活性が、特にERαとERRαの共発現で増強されるという興味深い事実が明らかとなった。ERαとERRγの共発現でも、同様の転写活性増強が見られた。しかし、ERαとERRβの場合には増強は観察されなかった。これより、ERRβはERRαやERRγとは異なる機能を担う可能性が推定された。
さらに、ERαとERRαの共発現の存在率を詳細に検討したところ、活性増強には、ERα量<ERRα量である必要があることも判明した。これは、ERαとERRαの相互作用は1対1ではない、つまり、単純なヘテロダイマーの形成に由来するのではないことを明確に示した。多量のERRαが存在するために、通常は相互作用しにくいERαホモダイマーとERRαが相互作用することにより、それが異常であるが故に通常のERαの活性型であるホモダイマーの寿命が延びる可能性がある。また、ダイマー以上の多量体、例えば、ERαとERRαのヘテロダイマーが、ERRαのホモダイマーと相互作用したトライマーで安定に存在する可能性も考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Functional role of the C-terminal Helix 12 peptide in the receptor activation mechanism of estrogen-related receptor γ (ERRγ). (2010)
  • Author(s): Liu, X., Matsushima, A., Okada, H., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Peptide Science 2009 Pages: 435-436
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Discriminatory synergistic effect of Trp-substitutions in superagonist [(Arg/Lys)^<14>, (Arg/Lys)^<15>] nociceptin on ORL1 receptor binding and activation. (2009)
  • Author(s): Nishimura, H., Li, J., Isozaki, K., Okada, K., Matsushima, A., Nose, T., Costa, T., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. 17 Pages: 5683-5687
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Placenta expressing the greatest quantity of bisphenol A receptor ERRγ among the human reproductive tissues: predominant expression of type-1 ERRγ isoform. (2009)
  • Author(s): Takeda, Y., Liu, X., Sumiyoshi, M., Matsushima, A., Shimohigashi, M., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: J. Biochem. 146 Pages: 113-122
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Spare interactions of highly potent [Arg14, Lys15] nociceptin for cooperative induction of ORL1 receptor activation. (2009)
  • Author(s): Isozaki, K., Li, J., Okada, K., Nishi mura H., Matsushima, A., Nose, T., Costa, T., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Bioorg. Med. Chem. 17 Pages: 7904-7908
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Bisphenol AF is a Full Agonist for the Estrogen Receptor ERα, but a Highly Specific Antagonist for ERβ.
  • Author(s): Matsushima, A., Liu, X., Okada, H., Shimohigashi, M., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: Environ. Health Perspect. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Distinction of the binding modes for human nuclear receptor ERRγ between bisphenol A and 4-hydroxytamoxifen.
  • Author(s): Liu, X., Matsushima, A., Okada, H., Shimohigashi, Y.
  • Journal Title: J. Biochem. (in press)
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ERαおよびERRファミリーの共発現細胞でのエストロゲンの効果 (2009)
  • Author(s): 池田伸、松島綾美、下東康幸
  • Organizer: 環境ホルモン学会第12回研究発表会
  • Place of Presentation: 東京大学山上会館、東京
  • Year and Date: 20091207-20091208
• [Presentation] 受容体活性化機構におけるエストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)C端ヘリクッス12ペプチドの寄与 (2009)
  • Author(s): 劉曉輝、松島綾美、岡田浩幸、下東康幸
  • Organizer: 第46回ペプチド討論会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場、北九州市
  • Year and Date: 20091104-20091106
• [Presentation] ERαおよびERRα共発現による相乗的活性増強作用の解析 (2009)
  • Author(s): 池田伸、松島綾美、下東康幸
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Year and Date: 20091021-20091024
• [Presentation] Synergistic transactivation of estrogen receptor α and estrogen-related receptor α (2009)
  • Author(s): 池田伸、松島綾美、下東康幸
  • Organizer: 第19回日韓ジョイントセミナー
  • Place of Presentation: 釜山展示場、釜山、韓国
  • Year and Date: 20090529-20090530
• [Presentation] エストロゲン関連受容体γ(ERRγ)誘導体のリガンド結合選択性および自発活性化要因の解析 (2009)
  • Author(s): 劉暁輝、松島綾美、岡田浩幸、下東康幸
  • Organizer: 平成21年度日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 九州大学、福岡市
  • Year and Date: 20090516-20090517
• [Presentation] エストロゲン受容体α型(ERα)とエストロゲン関連受容体α型(ERRα)の転写活性制御機構の解析 (2009)
  • Author(s): 池田伸、松島綾美、下東康幸
  • Organizer: 平成21年度日本生化学会九州支部例会
  • Place of Presentation: 九州大学、福岡市
  • Year and Date: 20090516-20090517
• [Presentation] マウス胎仔期における自発活性化型核内受容体の発現解析 (2009)
  • Author(s): 赤岩裕也、松島綾美、武田行正、下東康幸
  • Organizer: 第46回化学関連支部合同九州大会
  • Place of Presentation: 北九州国際会議場、北九州市
  • Year and Date: 2009-07-11