2009 Fiscal Year Annual Research Report
生体内分子機能の融合活用を目指した2本鎖DNA標的人工核酸の開発研究
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20790013
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
谷口 陽祐 Kyushu University, 大学院・薬学研究院, 助教 (00452714)
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| Keywords | 機能性人工核酸 / W字型人工核酸 / アンチジーン / 3本鎖DNA / 分子認識 / 機能融合 |
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| Research Abstract |
ヒトゲノムの全遺伝子配列が解読され、ゲノム配列情報を利用した病気の診断や治療など、様々な研究展開が盛んに行われている。本研究では、遺伝子を含んでいる2本鎖DNAを直接認識する機能性人工分子を用いることによって生体内に内在するたんぱく質本来の機能との相互作用を利用することで、人工分子と生体内分子の機能を融合活用する革新的な遺伝子発現制御法の開発を目指している。その方法の一つとして、3本鎖DNA形成を利用した遺伝子発現阻害、変異や修復などの生体内反応を惹起する3本鎖DNA形成分子の探索を行う事にした。本研究室で開発した人工核酸(WNA : W-shaped Nucleoside Analog)を基本骨格にその誘導体の合成・評価を行い、それらを搭載したオリゴヌクレオチドを用いて細胞増殖阻害活性を調べることにした。
これまで合成し評価した種々のWNA誘導体の結果をもとに新たに設計を行った。その結果、認識塩基に5員環を有する誘導体によりCGミスマッチサイトの認識、1'2'二置換WNA誘導体により安定性は低いもののミスマッチサイトの認識に成功した。また、糖骨格をシクロヘキサン環構造にすることでは、3本鎖DNA形成が低下することも見いだした。さらに、ガン遺伝子であるbc1-2遺伝子に対するWNA誘導体搭載3本鎖形成オリゴヌクレオチドの設計・合成を行った。3本鎖形成能の評価の結果、このオリゴヌクレオチドは天然型の3本鎖DNAよりもより安定な3本鎖DNAを形成することを見いだした。
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