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2009 Fiscal Year Annual Research Report

新規に同定したキナーゼ(ASK3)を中心とした浸透圧ストレス応答メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 20790058
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

名黒 功  The University of Tokyo, 大学院・薬学系研究科, 助教 (80401222)

KeywordsASK3 / 浸透圧ストレ / キナーゼ / 高血圧症
Research Abstract

本年度は前年度のスクリーニングなどの結果を受け、個々のASK3関連分子について解析を行った。前年度ASK3結合分子として同定したTyrキナーゼはASK3を直接リン酸化することを明らかにした。また、高浸透圧刺激によりASK3がTyrリン酸化されることを見出し、ASK3の浸透圧依存的活性変化にTyrリン酸化が関わる可能性をはじめて提唱した。S2細胞を利用したRNAiスクリーニングの結果から得られたASK3フォスファターゼに関しては、低浸透圧刺激時のASK3活性化に対してネガティブフィードバックとして働くことを明らかにした。これらの知見から、これまで全く不明であった浸透圧ストレス時のASK3の活性制御機構について分子実態の一端を明らかにした。
細胞に低浸透圧ストレスを処置した際の遺伝子発現変化について、WTとASK3をノックダウンした細胞で比較を行い、c-junの発現誘導にASK3が必要であることを見出した。ASK3、c-junのノックダウンは共に細胞の増殖速度を遅らせたことから、低浸透圧下の細胞の生存にこれらの分子が重要である可能性が考えられる。前年度の研究からASK3は遺伝性高血圧症の原因タンパク質と相互作用し機能を調節すること、およびASK3ノックアウトマウスは高血圧症の傾向を示すことを明らかにしていたが、ASK3の浸透圧依存的な活性変化が、この原因タンパク質の活性調節に重要であることを見出した。また、高食塩食をASK3ノックアウトマウスに与えるとWTでは影響のない濃度で血圧が上昇することを見出した。以上より、ASK3は個体レベルでもNaCl過負荷など体液の浸透圧に関わるストレスに応答していると考えられる。本研究の結果はこれまで未知であったASK3を介する浸透圧ストレス応答機構の解明を通じて、高血圧症など体内の水分や浸透圧の調節不全に原因のある病態の理解に繋がると考えられる。

  • Research Products

    (7 results)

All 2009

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] The roles of ASK family proteins in stress responses and diseases2009

    • Author(s)
      Hattori, K., et al.
    • Journal Title

      Cell Communication and Signaling 7

      Pages: 9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Stress-Activated MAP Kinase Cascades in Cellular Senescence2009

    • Author(s)
      Maruyama, J., et al.
    • Journal Title

      Curr.Med.Chem. 16

      Pages: 1229-1235

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] ASK1 and ASK2 differentially regulate the counteracting roles of apoptosis and inflammation in tumorigenesis2009

    • Author(s)
      Iriyama, T., et al.
    • Journal Title

      EMBO J. 28

      Pages: 843-853

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ASK3は浸透圧ストレスに両方向性に応答しWNK1-SPAK/OSR1経路の抑制因子として働く2009

    • Author(s)
      名黒功、梅田剛、丸山順一、武田弘資、一條秀憲
    • Organizer
      第32回日本分子生物学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20091209-20091212
  • [Presentation] 浸透圧ストレス応答の新規シグナル伝達経路と血圧調2009

    • Author(s)
      名黒功, 他
    • Organizer
      第82回日本生化学会大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      20091021-20091024
  • [Presentation] ASK3 bidirectinally responds to osmotic stress and negatively regulates WNK1-SPAK/OSR1 pathway2009

    • Author(s)
      Ngguro, I, Umeda, T., Maruyama, J., Ichijo, H.
    • Organizer
      The 4th International Congress on Stress Responses in Biology and Medicine
    • Place of Presentation
      札幌
    • Year and Date
      20091006-20091009
  • [Presentation] ASK3, a novel ASK family kinase, bidirectionally responds to osmotic stress and negatively regulates WNK1-SPAK/OSR1 pathway2009

    • Author(s)
      名黒功, et al.
    • Organizer
      Gordon Research Conferences -Cellular Osmoregulation & Mechanotransduction-
    • Place of Presentation
      University of NewEngland
    • Year and Date
      20090705-20090710

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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