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2009 Fiscal Year Annual Research Report

カドミウムの血管毒性防御の分子機構を担う転写因子Nrf2

Research Project

Project/Area Number 20790116
Research InstitutionHokuriku University

Principal Investigator

新開 泰弘  University of Tsukuba, 大学院・人間総合科学研究科, 助教 (10454240)

Keywordsカドミウム / 血管内皮細胞 / 転写因子Nrf2 / Keap1 / メタロチオネイン / 毒性防御
Research Abstract

昨年度の研究成果より、血管内皮細胞におけるカドミウムの毒性発現に対する転写因子Nrf2の防御的な役割が明らかとなった。そこで本年度は、Nrf2を負に制御している感知・応答センサーであるKeap1の役割と、メタロチオネイン(MT)の発現誘導機構におけるNrf2の作用機序を検討した。その結果、無細胞系においてKeap1のチオール基とカドミウムは強い親和性を示した。また、ウシ大動脈血管内皮細胞(BAEC)においてKeap1をノックダウンしたところ、恒常的なNrf2の活性化およびAREの転写活性化が観察され、カドミウムの細胞毒性を軽減できた。同条件下において、カドミウム曝露によるMT-I/IIの発現誘導レベルは増強していた。また、MT-Iのプロモーターアッセイを行ったところ、Nrf2のノックダウンによりMT-Iのレポーター活性は有意に低下し、この効果はMT-Iのプロモーター領域に存在するARE配列に変異を加えることでほぼ消失した。したがって、Nrf2はMTのプロモーター領域のARE配列に依存した機構でMTの発現誘導を正に制御していることが示唆された。加えて、Keap1欠損細胞のモデルとしてマウス初代肝細胞を用いて検討した結果、Keap1欠損細胞は野生型に比べてカドミウムの毒性に耐性を示し、MT-I/IIの発現誘導レベルもやはり増強していた。以上の結果より、内皮細胞はNrf2-Keap1系にてカドミウムを感知し、活性化されたNrf2がAREを介してMT-I/IIの発現誘導を正に制御することにより、カドミウムの毒性に対して防御に働く細胞応答システムであることが明らかとなった。以上の成果は現在投稿準備中である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2010 2009 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Cell-density-dependent methylmercury susceptibility of cultured human brain microvascular pericytes2010

    • Author(s)
      Takashi Hirooka
    • Journal Title

      Toxicology In Vitro 24

      Pages: 835-841

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Lead induces the expression of endoplasmic reticulum chaperones GRP78 and GRP94 in vascular endothelial cells via the JNK-AP-1 pathway2010

    • Author(s)
      Yasuhiro Shinkai
    • Journal Title

      Toxicological Sciences 114

      Pages: 378-386

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Suppression of fibroblast growth factor-2 expression : possible mechanism underlying methylmercury-induced inhibition of the repair of wounded monolayers of cultured human brain microvascular endothelial cells2009

    • Author(s)
      Takashi Hirooka
    • Journal Title

      Journal of Toxicological Sciences 34

      Pages: 433-439

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cilostazol induces metallothionein expression in vascular cells2009

    • Author(s)
      Yasuyuki Fujiwara
    • Journal Title

      Yakugaku Zasshi 129

      Pages: 1415-1422

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] メチル水銀は脳浮腫形成に関与する脳血管組織のVEGFシステムを活性化する2010

    • Author(s)
      廣岡孝志
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2010-03-30
  • [Presentation] 血管内皮細胞における鉛に対する小胞体ストレス応答機構の解析2010

    • Author(s)
      新開泰弘
    • Organizer
      日本薬学会第130年会
    • Place of Presentation
      岡山
    • Year and Date
      2010-03-28
  • [Presentation] 血管内皮細胞においてカドミウムの毒性防御機構を担う転写因子Nrf12009

    • Author(s)
      新開泰弘
    • Organizer
      フォーラム2009:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      沖縄
    • Year and Date
      2009-11-05
  • [Remarks]

    • URL

      http://www.md.tsukuba.ac.jp/community-med/environmental_medicine/main/toppage.html

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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