2008 Fiscal Year Annual Research Report
腫瘍血管特異的な細胞内侵入抗体の創製とその新規抗腫瘍血管療法への展開
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20790134
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
向 洋平 Osaka University, 薬学研究科, 助教 (60444501)
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| Keywords | 抗体療法 / 細胞内侵入 / 腫瘍血管 / ファージ表面提示法 / ミサイル療法 |
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| Research Abstract |
本申請研究は、副作用の少ない新規の抗腫瘍血管療法の開発を目指し、腫瘍血管内皮細胞へと特異的に取り込まれ、細胞内へと薬物をデリバリー可能な「細胞内侵入抗体」を創製しようとするものである。
H20年度では、新規の腫瘍血管マーカーとして期待される、Robo4, TEM7, TEM8のリコンビナント蛋白質を作成し(次頁Yoshikawa M, et.al., Protein Expr Purif. 2008)、これら3種に既存の血管マーカーであるVEGFR2を加えた4種に対する免疫抗体ライブラリを構築した。本ライブラリは、各々1億種類以上もの多様性を有しており、本ライブラリは、複数種のモノクローナル抗体が単離可能な高品質なものであることが示された。次に、細胞内侵入抗体のハイスループットなスクリーニング法として、蛋白質合成阻害因子PSIFとの融合体によるスクリーニングを行ったところ、Robo4に関しては、わずか1週間以内という短期間で、細胞内侵入抗体の候補クローンを複数得ることに成功した。得られた一本鎖抗体 ; scFvの親和性は、いずれも10^<-9>オーダーと非常に高く、優れたものであったが、最も興味深い点は、その親和性と、細胞内侵入活性が相関しないという事実であった。従って、今回得られたクローンは、単にRobo4に結合するだけでなく、積極的にエンドサイトーシスを誘発する機能を有する可能性を示唆するものであった。現在、TEM7, TEM8, VEGFR2に対しても同様の検討を進めており、来年度に予定している体内動態評価、治療効果の検討の準備を行っている。
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[Journal Article] Structure-function relationship of tumor necrosis factor (TNF) and its receptor interaction based on 3D structural analysis of a fully active TNFR1-selective TNF mutant2009
Author(s)
Mukai Y Shibata H, Nakamura T, Yoshioka Y, Abe Y, Nomura T, Taniai M, Ohta T, Ikemizu S, Nakagawa S, Tsunoda S, Kamada H, Yamagata Y, Tsutsumi Y
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Journal Title
J Mol Biol. 385
Pages: 1221-9
Peer Reviewed
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