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2008 Fiscal Year Annual Research Report

スタチンによる横紋筋融解症の発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 20790210
Research InstitutionFukushima Medical University

Principal Investigator

坂本 多穂  Fukushima Medical University, 医学部, 助教 (80433150)

Keywords骨格筋 / 副作用 / トランスポーター / スタチン / 高脂血症 / 横紋筋融解症
Research Abstract

スタチン系コレステロール低下薬は、世界で数千万人の服用者がおり、年間売上高は約3兆円である。横紋筋融解症、脱力、腱断裂といった有害作用があるが、その機序は良く分かっていない。
我々は高脂血症治療薬スタチンによる筋力低下のメカニズムを調べた。初代培養ラット骨格筋線維はフルバスタチン・シンバスタチン処理で、筋小胞体Ca^<2+>遊離剤による収縮が時間・濃度依存的に抑制された。スタチンは細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させても筋収縮を抑制したが、収縮蛋白機能に異常はなかった。一方、細胞内ATP量はスタチン処理(10μM, 72時間)で非処理群の約20%に低下しており、これが筋力低下の一因と考えられる。
我々はまた、水溶性スタチンの筋毒性発症機序も解析した。プラバスタチンは水溶性であり、骨格筋細胞膜非透過と考えられる。従って、理論上筋肉への副作用は低いはずだが、臨床試験では他の脂溶性スタチンと有害事象発生率に差は無い。我々はラット骨格筋線維にプラバスタチンを投与すると臨床血中濃度に近い濃度で筋毒性を示すことを見出した。一方、従来の骨格筋モデルとされるL6ラット骨格筋芽細胞では臨床濃度の1万倍の高濃度でも毒性は無かった。ラット骨格筋にはプラバスタチンを細胞内へと輸送する薬物トランスポーター、有機アニオントランスポーティングポリペプチド(Oatpla4, Oatp2b1)が発現していたが、L6細胞では発現が見られず、このトランスポーターによるプラバスタチンの取り込みが毒性に関与することが示唆された。
本研究成果は、より副作用の少ない高脂血症治療薬やスタチンの有害作用対処法の開発につながる有益な知見である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2009 2008

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Involvement of organic anion transporting polypeptides in the toxicity of hydrophilic pravastatin and lipophilic fluvastatin in rat skeletal myofibres2008

    • Author(s)
      Sakamoto Kazuho
    • Journal Title

      British Journal of Pharmacology 154

      Pages: 1482-1490

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 初代培養骨格筋をもちいたフルバスタチン誘発性骨格筋収縮障害の解明2009

    • Author(s)
      田中祥子, 坂本多穂, 小野委成, 木村純子
    • Organizer
      第82回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-03-17
  • [Presentation] ラット腱細胞におけるNa^+/Ca^<2+>交換輸送体の発現と機能2009

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      第82回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-03-16
  • [Presentation] ラット腱細胞におけるNa^+-Ca^<2+>交換輸送体の発現と機能の解明2008

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      トランスポーターワークショップ福岡
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-11-02
  • [Presentation] スタチンによる初代培養ラット骨格筋線維の収縮抑制の機序2008

    • Author(s)
      田中祥子
    • Organizer
      第415回福島医学会学術研究集会
    • Place of Presentation
      福島
    • Year and Date
      2008-10-23
  • [Presentation] ラット腱線維芽細胞におけるNa^+/Ca^<2+>交換輸送体の発現と機能2008

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      第59回日本薬理学会北部会
    • Place of Presentation
      仙台
    • Year and Date
      2008-09-27
  • [Presentation] ラット培養細胞のNa^+Ca^<2+>交換輸送体は創傷治癒に関与する2008

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      トランスポーターワークショップ鶴岡
    • Place of Presentation
      鶴岡
    • Year and Date
      2008-09-27
  • [Presentation] スタチン誘発性ラット骨格筋毒性に対する薬物トランスポ-タ-の関与2008

    • Author(s)
      坂本多穂
    • Organizer
      第35回日本トキシコロジー学会学術年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-06-26

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Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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