ヒト赤血球代謝応答の大規模数理モデルによる予測と網羅的代謝解析による実証

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20790237
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 谷内江 綾子 Keio University, 医学部, 助教 (10453549)
• Keywords: システム生物学 / 代謝シミュレーション / 細胞シミュレーション / 赤血球 / 保存血液 / アデノシン / 低酸素応答

Research Abstract

赤血球は細胞外のアデノシンを取り込んでATPを産生する代謝経路を持ち、一方で、低酸素組織において血管拡張物質としての機能を持つアデノシンが高濃度となることが知られている。大規模なヒト赤血球代謝シミュレーションモデルを用いて生理的条件下でのアデノシンに対する赤血球代謝応答の再現を行ったところ、1分子のアデノシンをATPに代謝する際に2分子のATPを消費する事から、アデノシンを大量に取り込むことで総ATP量、エネルギーチャージが低下し、ここで消費されるATPは、解糖系によって産生されるATPの約1/3を占めると予測された。また、このATP量の減少は、ヘモグロビンのT-state遷移に応答したBand3からの酵素の乖離による解糖系活性化が補償的に働くことで、低酸素時には抑えられる事が予測された。CE-MSによるメタボローム解析を行ったところ、実際に通常酸素でのアデノシン添加により細胞内のATP量、エネルギーチャージが低下し、低酸素で抑えられる事を確認した。更に、赤血球代謝シミュレーションモデルの応用として、日本において広く用いられているMAP血液保存液による低温保存赤血球の代謝動態を再現した。経時的劣化の指標となるATP、2,3-ビスボスホグリセリン酸の低温保存中の濃度データを基にモデルを最適化させた結果、得られたパラメータセットでのシミュレーションは、CE-TOFMSによるメタボローム測定で得られた解糖系中間代謝物質の長期保存による代謝変動を定量的に再現しており、「MAP長期保存赤血球代謝のシミュレーションによる予測」を可能にした。更にモデルの感受性解析の結果から、低温保存赤血球の代謝を長期的に安定に保つ条件を予測した。

Research Products

• [Journal Article] Hypotaurine is an energy-saving hepatoprotective compound against ischemia-reperfusion injury of the rat liver. (2010)
  • Author(s): Sakuragawa, T., Hishiki, T., Ueno, Y., Ikeda, S., Soga, T., Yachie-Kinoshita, A.,Kajimura, M.,Suematsu, M
  • Journal Title: J Clin Biochem Nutr. 46(2) Pages: 126-134
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] T-state stabilization of hemoglobin by nitric oxide to form alpha-nitrosyl heme causes constitutive release of ATP from human erythrocytes. (2010)
  • Author(s): Akatsu T, Tsukada K, Hishiki T, Suga-Numa K, Tanabe M, Shimazu M,Kitagawa Y,Yachie-Kinoshita A, Suematsu M.
  • Journal Title: Adv Exp Med Biol. 66 Pages: 109-114
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In silico modeling and metabolome analysis of long-stored erythrocytes to improve blood storage methods. (2009)
  • Author(s): Nishino T, Yachie-Kinoshita A, Hirayama A, Soga T, Suematsu M, Tomita M.
  • Journal Title: J Biotechnol 114(3) Pages: 212-223
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Development of hepatic lobular model of metabolism based on large-scale biosimulation at individual cellular level (2010)
  • Author(s): Yahcie-Kinoshita A, Kawahara H., Suematsu M.
  • Organizer: The 2^<nd> Biosupercomputing Symposium
  • Place of Presentation: MY PLASAホール(東京)
  • Year and Date: 20100318-20100319
• [Presentation] シミュレーションとメタボローム解析による新規血液保存法の開発 (2009)
  • Author(s): 西野泰子, 谷内江綾子, 平山明由, 曽我朋義, 末松誠, 冨田勝
  • Organizer: 第32回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜
  • Year and Date: 20091209-20091212
• [Presentation] 新規血液保存法の開発に向けた保存赤血球シミュレーションとメタボローム解析」 (2009)
  • Author(s): 西野泰子, 谷内江綾子, 平山明由, 曽我朋義, 末松誠, 冨田勝
  • Organizer: 第4回メタボロームシンポジウム
  • Place of Presentation: 横浜市立横浜サイエンスフロンティア高等学校
  • Year and Date: 20091118-20091119
• [Presentation] 赤血球代謝シミュレーションとメタボローム解析による新規血液保存法の開発 (2009)
  • Author(s): 西野泰子, 谷内江綾子, 平山明由, 曽我朋義, 末松誠, 冨田勝
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 20091021-20091024
• [Presentation] Mathematical modeling of preserved red blood cells towards improvement of blood storage (2009)
  • Author(s): Nishino, T., Yachie-Kinoshita, A., Hirayama, A., Soga, T., Suematsu, M. Tomita, M
  • Organizer: The 10^<th> International Conference on Systems Biology
  • Place of Presentation: Stanford, CA, USA
  • Year and Date: 20090830-20090904