2008 Fiscal Year Annual Research Report
Spred/Sproutyの血管およびリンパ管新生における機能
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20790241
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
加藤 玲子 National Institute of Health Sciences, 主任研究官 (00333469)
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| Keywords | VEGF / チロシンキナーゼ / G-CSE / 血管 / ホスフォイノシタイド / ノックアウトマウス / 負の制御 / フォスフォリパーゼC |
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| Research Abstract |
Sprouty/Spredファミリー分子は、増殖因子やサイトカインによるERK経路活性化を抑制する調節因子である。哺乳類ではSproutyは4種類、Spredは3種類報告されている。我々はSprouty/Spredファミリーの生理的な役割を明らかにするためにSprouty/Spredファミリーのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。Sprouty4欠損マウスにおいては血管新生に重要なVEGF-A/VEGFR-2シグナルが過剰に入り、血管密度の増加、血管新生の亢進を認めた。また腫瘍血管の数や虚血モデルにおける新生血管の数もSprouty4欠損マウスで多く、Sprouty4が生理的にも血管形成を負に制御していることを明らかにした。Sprouty4はVEGF-A (血管内皮増殖因子)によるERK活性化を抑制するが、VEGF-CによるERK活性化は抑制しない。今回の研究ではSprouty4がMARCKS及びPKDの活性化やPKC依存性のNFκBの活性化といった、PKCの下流と考えられるシグナル群を抑制することがわかった。更にSprouty4はカルシウム流動やフォスファチジルイノシトール2リン酸(PIP_2)、イノシトール3リン酸(IP_3)といった、PKCより上流のシグナル群も抑制することがわかった。しかしSprouty4の過剰発現や遺伝子欠損によってPIP_2の分解酵素であるフォスフォリパーゼC (PLC)γ-1の活性化は影響を受けなかった。またSprouty4はVEGF-AだけでなくGタンパク共有受容体に活性化されるPLCβ/εを介したリゾフォスファチジン酸(LPA)によるPIP_2の加水分解をも抑制した。これらのことから、SproutyはPIP_2と相互作用しさまざまなタイプのPLC依存性のシグナルを抑制することがわかった。またSpred2欠損マウスの解析を行いG-CSFによる好中球の増殖をSpred2が負に制御することも明らかにした。
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