成人T細胞白血病の制圧を目標とした、モデル動物を用いた治療法の開発

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20790314
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 辻 隆裕 National Institute of Infectious Diseases, 感染病理部, 研究員 (50462776)
• Keywords: 成人T細胞白血病 / 分子標的治療 / 実験病理学 / 動物モデル

Research Abstract

成人T細胞白血病(Adult T cell Leukemia : ATL)は、ヒトTリンパ球指向性ウイルスタイプ1(Human lymphotoropic virus type 1 : HTLV-1)の感染によって引き起こされる予後不良の腫瘍性疾患で、我が国では将来的に5～10万人がATLを発症すると予測されているが、未だ有効な治療法が見つかっていない。本研究は、長谷川らが開発したATLのマウスモデルを(Nat Med, 12(4) : 466-72. 2006)を用い、この疾患の発症に深く関わっているとされているNFkB経路を上流で選択的に阻害する新規薬剤を使った治療実験を行い、臨床へ還元できる有効かつ安全な新しい治療法を開発することを目的としている。
平成21年度は、マウスモデル白血病細胞(マウスATL細胞)に対する薬剤の作用メカニズムについて詳細な検討を行なった。EMSA法では薬剤処理でNFKB/DNA複合体の形成が特異的に抑制されることが明らかになった。薬剤処理で、Bax、Bnip31、Cideb、Atf5などのアポトーシス誘発因子の発現が充進し、Bcl2、Mcl1、Hells、Naip2などのアポトーシス抑制因子の発現が減少していることがPCR array法で明らかになった。ウエスタンブロット法では薬剤処理によりCaspase 3および9の活性化が3時間後から観察されるのに対し、Caspase8の活性化は12時間後まで観察されなかった。さらにCaspaseの活性化と平行してBcl2の発現が著明に減少していた。以上の結果からNFkB経路の抑制を介してBcl2発現量が減少することで、ミトコンドリア経路を介したアポトーシスが誘導される薬剤作用機序が考えられた。
平成20,21年度の実験結果から、新規薬剤によるNFkB経路の抑制は、ATL治療の標的となり得るものと考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Nuclear localization of Merkel cell polyomavirus large T antigen in Merkel cell carcinoma. (2010)
  • Author(s): Nakamura T, Sato Y, Watanabe D, Ito H, Shimonohara N, Tsuji T, Nakajima N, Suzuki Y, Matsuo K, Nakagawa H, Sata T, Katano H.
  • Journal Title: Virology 398 Pages: 273-9
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An outbreak of histoplasmosis among healthy young Japanese women after traveling to Southeast Asia. (2010)
  • Author(s): Ohno H, Ogata Y, Suguro H, Yokota S, Watanabe A, Kamei K, Yamagoe S, Ishida-Okawara A, Kaneko Y, Horino A, Yamane K, Tsuji T, Nagata N, Hasegawa H, Arakawa Y, Sata T, Miyazaki Y.
  • Journal Title: Intern Med 49 Pages: 491-5
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of the SDF-1alpha-CXCR4 axis by the CXCR4 antagonist AMD3100 suppresses the migration of cultured cells from ATL patients and murine lymphoblastoid cells from HTLV-I Tax transgenic mice. (2009)
  • Author(s): Kawaguchi A, Orba Y, Kimura T, Iha H, Ogata M, Tsuji T, Ainai A, Sata T, Okamoto T, Hall WW, Sawa H, Hasegawa H.
  • Journal Title: Blood 114 Pages: 2961-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Functional interaction of HTLU-1 tax protein with the POZ domain of the transcriptional repressor BCL6. (2009)
  • Author(s): Dean J, Hashimoto K, Tsuji T, Gautier V, Hall WW, Sheehy N.
  • Journal Title: Oncogene 28 Pages: 3723-34
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detection of Merkel cell polyomavirus in Merkel cell carcinoma and Kaposi's sarcoma. (2009)
  • Author(s): Katano H, Ito H, Suzuki Y, Nakamura T, Sato Y, Tsuji T, Matsuo K, Nakagawa H, Sata T.
  • Journal Title: J Med Virol 81 Pages: 1951-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] マウスATLLモデルに対する新規NF-kappaB阻害剤の治療効果 (2009)
  • Author(s): 辻隆裕、神戸光彦、相内章、岡本尚、佐多徹太郎、長谷川秀樹
  • Organizer: 第2回HTLV研究会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 20090800
• [Presentation] Therapeutic Effects of a Novel NF-kB Inhibitor, BAY65-1942, in a Mouse Model of ATLL (2009)
  • Author(s): Takahiro TSUJI, Mitsuhiko KANBE, Akira AINAI, Tetsutaro SATA, Takashi OKAMOTO, William W.HALL, Hideki HASEGAWA
  • Organizer: 14th International Conference on Human Retrovorology
  • Place of Presentation: ブラジル、サルバドール
  • Year and Date: 20090700
• [Presentation] ATLマウスモデルを用いたNF-kB阻害薬による新規治療法の開発 (2009)
  • Author(s): 辻隆裕、佐多徹太郎、長谷川秀樹
  • Organizer: 第98回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 20090500