酸化LDLによる血管内皮機能不全の分子機構解明に関する研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20790538
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: 杉本 浩一 Fukushima Medical University, 医学部, 助教 (30404867)
• Keywords: シグナル伝達 / 動脈硬化 / 血管内皮機能不全 / 酸化LDL受容体 / マトリックスメタロプロテアーゼ

Research Abstract

平成21年度は以下の項目に関して追試を行い確立させた。
1. ヒト血管内皮細胞において、酸化LDLは酸化LDL受容体LOX-1を介して低分子GTP結合蛋白質RhoA・Rac1を数分内に活性化する。
2. LOX-1とMT1-MMPは血管内皮細胞膜および細胞質内で一部局在が一致していることが蛍光免疫染色より確認され、免疫沈降法によりLOX-1とMT1-MMPが直接会合している。
3. Giの阻害剤であるpertussis toxinにて酸化LDLによるRhoA・Rac1の活性化は抑制されることが示され、LOX-1/MT1-MMPからRhoA/Rac1活性化のシグナルにGiが関与する。
4. siRNAの導入によりMT1-MMPの発現を抑制した血管内皮細胞では、酸化LDLによるRhoA・Rac1の活性化が抑制され、LOX-1/Giを介するRhoAとRac1の活性化にはMT1-MMPが重要と考えられた。
5. LOX-1阻害およびMT1-MMP阻害により酸化LDLによるRhoA依存性eNOS発現低下およびRac1依存性ROS産生は抑制された。
6. eNOSのプロモーター解析によりMT1-MMP阻害によるeNOSの発現調節は、post transcripti-onalレベルで起きている。
これらの結果は国際学会にて報告し、Cardiovascular Researchにも掲載された。

Research Products

• [Journal Article] LOX-1-MT1-MMP Axis is Crucial for RhoA and Rac1 Activation Induced by Oxidized Low-Density Lipoprotein in Endothelial Cells. (2009)
  • Author(s): Sugimoto K, Ishibashi T, Sawamura T, Inoue N, Kamioka M, Uekita H, Ohkawara H, Sakamoto T, Sakamoto N, Okamoto Y, Takuwa Y, Kakino A, Fujita Y, Tanaka T, Teramoto T, Maruyama Y, Takeishi Y.
  • Journal Title: Cardiovascular Research 84 Pages: 127-136
  • Peer Reviewed
• [Presentation] MT1-MMP forms a complex with LOX-1 and plays a crucial role in oxidized LDL-induced endothelial dysfunction via RhoA/Rac1 activation (2010)
  • Author(s): K.Sugimoto, T.Ishibashi, T.Sawamura, H.Uekita, H.Ohkawara, N.Inoue, Y.Takuwa, M.Shiomi, T.Teramoto, Y.Takeishi
  • Organizer: 第74回 日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2010-03-07
• [Presentation] RhoA-Rac1活性化を介する酸化LDLによる血管内皮細胞機能不全の新しい分子機序:MT1-MMPの関与 (2010)
  • Author(s): 杉本浩一、石橋敏幸、沢村逹也、上北洋徳、上岡正志、井上信孝、坂本信雄、大河原浩、多久和陽、寺本民夫、塩見雅志、竹石恭知
  • Organizer: 日本心脈管作動物質学会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2010-02-05
• [Presentation] 酸化LDLによる血管内皮と機能不全におけるLOX-1/MT1-MMP系の役割 (2009)
  • Author(s): 杉本浩一、石橋敏幸、竹石恭知
  • Organizer: 第1回 Advance研究会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2009-12-26
• [Presentation] Cooperation of MT1-MMP and LOX-1 for RhoA- and Rac1-dependent signaling pathways in oxidized LDL-mediated endothelial dysfunction (2009)
  • Author(s): K.sugimoto, T.Ishibashi, T.Sawamura, H.Uekita, M.Kamioka, N.Inoue, M.Shiomi, Y.Takuwa, T.Teramoto, Y.Takeishi
  • Organizer: Scientific Sessions of American Heart Association 2009
  • Place of Presentation: オーランド(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2009-11-14
• [Presentation] Membrane type matrix metalloprotainase-1 (MT1-MMP) is a cell surface modifier of RhoA/Rac1-mediated signaling pathways and forms a complex with LOX-1 in oxidized LDL-induced endothelial dysfunction. (2009)
  • Author(s): K.Sugimoto, T.Ishibashi, T.Sawamura, M.Kamioka, H.Uekita, H.Ohkawara, N.Inoue, Y.Takuwa, T.Teramoto, Y.Takeishi
  • Organizer: Congress of the European Society of Cardiology 2009
  • Place of Presentation: バルセロナ(スペイン)
  • Year and Date: 2009-08-29
• [Presentation] New insights of LOX-1-MT1-MMP Axis into RhoA and Rac1 Activation Induced by Oxidized Low-Density Lipoprotein in Endothelial Cells (2009)
  • Author(s): K.Sugimoto, T.Ishibashi, T.Sawamura, H.Uekita, Y.Takuwa, T.Teramoto, M.Shiomi, Y.Takeishi
  • Organizer: Basic Cardiovascular Sciences Conference 2009, American Heart Association
  • Place of Presentation: ヘンダーソン(アメリカ合衆国)
  • Year and Date: 2009-07-20
• [Presentation] Silencing of MT1-MMP Blocks Ox-LDL-Induced Rac1/NADPH Oxidase activity and Reactive Oxygen Species (ROS) Generation (2009)
  • Author(s): K.Sugimoto, T.Ishibashi, N.Inoue, Y.Takuwa, T.Teramoto, Y.Takeishi
  • Organizer: 第41回 日本動脈硬化学会学術総会
  • Place of Presentation: 下関
  • Year and Date: 2009-07-17