骨リモデリングにおけるプロトン感知性受容体の役割

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20790636
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 茂木 千尋 Gunma University, 生体調節研究所, 助教 (00375528)
• Keywords: pH / Gタンパク質共役型受容体 / 骨

Research Abstract

骨量は骨芽細胞などによる骨形成と破骨細胞などによる骨吸収のバランスによって調節されている。この骨リモデリングにおいて細胞外プロトン(pH)が重要な役割を担っていることは古くから知られているが、その作用機構は不明であった。Gタンパク質共役型受容体OGR1ファミリー(OGR1、GPR4、TDAG8、G2A)は細胞外プロトンを感知するため、pH感知性受容体の骨リモデリングにおける役割を解析した。ヒト初代培養骨芽細胞ではOGR1が優位に発現しており、細胞外pHを下げるとCOX-2発現とプロスタグランジンE2産生が起こった。阻害剤などを用いた実験によりホスホリパーゼC、プロテインキナーゼCの関与が示唆された。一方、pH受容体が破骨細胞の機能に直接影響しているかどうかについては骨髄細胞をM-CSFおよびRANKLを添加した培養液で分化誘導すると酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ(TRAP)陽性の多核細胞が現れる。破骨細胞の分化の進行に伴いOGR1のmRNA発現が上昇した。このため、この破骨細胞分化培養系を用いて破骨細胞への分化誘導に細胞外pHへの影響を調べた。しかし、細胞外pH低下だけでは分化への影響を十分に見ることはできなかった。骨芽細胞の機能と破骨細胞の機能がRANKL/RANK系のような相互に調節しあう関係であるため、骨芽細胞と破骨細胞との共培養系などの実験による検討が今後必要であると考えられる。さらに、pH受容体ノックアウトマウスを用い、長骨の骨密度を骨密度測定装置により測定した。破骨細胞の機能に影響がある傾向が見られたが、個体差および雌雄差が大きくさらに例数を増やした検討が必要である。

Research Products

• [Journal Article] Mechanism and role of high density lipoprotein-induced activation of AMP-activated protein kinase in endothelial cells (2010)
  • Author(s): Kimura T, Tomura H, Sato K, Ito M, Matsuoka I, Im DS, Kuwabara A, Mogi C, Itoh H, Kurose H, Murakami M, Okajima F.
  • Journal Title: J Biol Chem. 285 Pages: 4387-4397
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] LPA1 receptors mediate stimulation, whereas LPA2 receptors mediate inhibition, of migration of pancreatic cancer cells in response to lysophosphatidic acid and malignant ascites (2009)
  • Author(s): Komachi M, Tomura H, Malchinkhuu E, Tobo M, Mogi C, Yamada T, Kimura T, Kuwabara A, Ohta H, Im DS, Kurose H, Takeyoshi I, Sato K, Okajima F.
  • Journal Title: Carcinogenesis 30 Pages: 457-465
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Involvement of proton-sensing TDAG8 in extracellular acidification-induced inhibition of proinflammatory cytokine production in peritoneal macrophages (2009)
  • Author(s): Mogi C, Tobo M, Tomura H, Murata N, He XD, Sato K, Kimura T, Ishizuka T, Sasaki T, Sato T, Kihara Y, Ishii S, Harada A, Okajima F.
  • Journal Title: J Immunol. 182 Pages: 3243-3251
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of superoxide anion production by extracellular acidification in neutrophils (2009)
  • Author(s): Murata N, Mogi C, Tobo M, Nakakura T, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: Cell Immunol. 259 Pages: 21-26
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Signaling pathways involved in DNA synthesis and migration in response to lysophosphatidic acid and low-density lipoprotein in coronary artery smooth muscle cells (2009)
  • Author(s): Komachi M, Damirin A, Malchinkhuu E, Mogi C, Tobo M, Ohta H, Sato K, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: Vascul Pharmacol. 50 Pages: 178-184
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of Rap1B and tumor suppressor PTEN in the negative regulation of lysophosphatidic acid--induced migration by isoproterenol in glioma cells (2009)
  • Author(s): Malchinkhuu E, Sato K, Maehama T, Ishiuchi S, Yoshimoto Y, Mogi C, Kimura T, Kurose H, Tomura H, Okajima F.
  • Journal Title: Mol Biol Cell. 20 Pages: 5156-5165
  • Peer Reviewed
• [Presentation] ヒト大動脈平滑筋細胞における細胞外プロトン/OGR1受容体を介したシクロゲナーゼ-2の発現のリゾホスファチジン酸による増加 (2009)
  • Author(s): 戸村秀明、劉進朋、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、中倉敬、佐藤幸市、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本生化学会大会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド
  • Year and Date: 20091021-20091024
• [Presentation] マウスマクロファージの酸性下での炎症性サイトカインの産生低下におけるTDAG8の関与 (2009)
  • Author(s): 戸村秀明、茂木千尋、当房雅之、中倉敬、岡島史和
  • Organizer: 日本動物学会第80回大会
  • Place of Presentation: 静岡グランシップ
  • Year and Date: 20090917-20090920
• [Presentation] ヒト大動脈血管平滑筋細胞のCOX-2発現/プロスタサイクリン産生応答におけるプロトン感知性GPCRとLPA受容体のクロストーク (2009)
  • Author(s): 劉進朋、戸村秀明、茂木千尋、小町麻由美、当房雅之、佐藤幸市、岡島史和
  • Organizer: 第51回日本脂質生化学会
  • Place of Presentation: ウィルあいち(愛知県女性総合センター:名古屋)
  • Year and Date: 20090730-20090731
• [Presentation] 細胞外プロトンをリガンドとするGタンパク質共役受容体の骨リモデリングにおける役割 (2009)
  • Author(s): 茂木千尋、岡島史和
  • Organizer: 第82回日本内分泌学会学術総会
  • Place of Presentation: 群馬県民会館(前橋)
  • Year and Date: 20090423-20090425
• [Remarks]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/sigtra/