2009 Fiscal Year Annual Research Report
酸化ストレスによるミネラルコルチコイド受容体のユビキチン化修飾の変化と心血管障害
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20790664
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
横田 健一 The University of Tokyo, 分子細胞生物学研究所, 特任研究員 (50424156)
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| Keywords | MR / アルドステロン / 転写 / エピゲノム |
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| Research Abstract |
アルドステロン値正常下でMR活性化を引き起こす因子を探索・同定し、その因子を中心にMRタンパク修飾を介したMR活性化と生体における臓器障害への関与の解明を行うこととし、MR活性化因子のスクリーニングとしては、インスリン、IGF-1、TNF-α、IL-1β、EGFなどを用いて検討を行った。するとEGFは、MRのmRNA量は変化させずにMRタンパク発現量を増加させ、またMR転写活性の増強作用が、レポーターアッセイに加え内因性MR標的遺伝子(SGK)に対する作用でも確認された。EGFのMRタンパク発現量増加作用が、MR遺伝子の転写の発現亢進によるものなのかを検討するために、定量的PCR法を用いてMRのmRNA量確認したところ、EGFはMRのmRNA量に影響を与えなかった。一方で、ユビキチンプロテオソーム系の阻害剤MG132を使用した実験から、EGFによるMRタンパク量の増加作用はユビキチン-プロテオソーム系によるMRタンパク分解の抑制であることが判明した。さらに、EGFRのRNAiや、EGFR下流シグナルの阻害剤を用いた研究により、EGFはその下流のMAK kinase経路を介して、MRの分解を抑制し、MRの転写を増強していることが明らかとなった。生体における臓器障害との関与については、EGF作用は未解明な部分が多い。興味深いことに、MR作用でEGFR発現が上昇するという報告はあり、MRとEGFR間で局所的に負の連鎖サイクルを作り、高血圧症や臓器障害の増悪因子である可能性が示唆される。
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