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2009 Fiscal Year Annual Research Report

難治性白血病マウスモデルの構築と新規治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20790669
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

合山 進  The University of Tokyo, 医学部附属病院, 助教 (80431849)

Keywords難治性白血病 / マウス白血病モデル / Evi-1 / Pten / Akt / mTorシグナル伝達経路 / 分子標的療法
Research Abstract

本研究では、難治性白血病遺伝子Evi-1を導入した骨髄細胞を半固形培地上で培養する実験系(colony replating assay)を用いて、Evi-1により活性化されるシグナル伝達経路について解析した。通常の骨髄細胞は培養を続けるうちに分化してコロニー形成能を失うのに対し、Evi-1を導入した骨髄細胞は半永久的なコロニー形成能を獲得する。Bvi-1高発現細胞ではAkt/mTor経路が活性化されており、またラバマイシンなどのAkt/mTor経路阻害剤を添加することにより、そのコロニー形成能が低下した。次に、Evi-1がAkt/mTor経路を活性化する分子機構について解析を進め、Evi-1がPtenの発現抑制を介してこの経路を活性化することを見出した。Evi-1によるPtenの発現抑制には、Evi-1とポリコーム複合体との結合が重要な役割を果たしており、shRNAの手法を用いてEZH2などのポリコーム複合体をノックダウンすることによっても、Evi-1高発現細胞のコロニー形成能が低下した。さらに、Evi-1を導入した骨髄細胞をレシピエントマウスに移植し、白血病のモデルマウスを作製した。Evi-1導入骨髄細胞を移植したマウスは、半年以上の潜時を経て白血病を発症した。発症したマウスから白血病細胞を採取し、ラパマイシンもしくはコントロールとともに2次移植したところ、ラパマイシン投与下では白血病発症が有意に遅延した。これらの実験系は、難治性で知られるEvi-1高発現白血病の病態をin vitroおよびin vivoで再現したアッセイ系と考えられ、今後の研究に極めて有用である。また、Akt/mTor経路やポリコーム複合体は、Evi-1関連白血病に対する有望な治療標的になり得ると考えられる。

  • Research Products

    (10 results)

All 2010 2009

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (5 results)

  • [Journal Article] EVI-1 interacts with histone methyltransferases SUV39H1 and G9a for transcriptional repression and bone marrow immortalization2010

    • Author(s)
      Goyama S, Nitta E, Yoshino T, Kako S, Watanabe-Okochi N, Shimabe M, Imai Y, Takahashi K, Kurokawa M.
    • Journal Title

      Leukemia 24(1)

      Pages: 81-88

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 正常および白血病幹細胞におけるEvi-1の機能2010

    • Author(s)
      合山進、黒川峰夫
    • Journal Title

      Annual Review 血液

      Pages: 22-28

  • [Journal Article] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構2009

    • Author(s)
      合山進
    • Journal Title

      Trends in Hematological Malignancies 1(2)

      Pages: 70-73

  • [Journal Article] Pathogenetic significance of ecotropic viral integration site-1 in hematological malignancies2009

    • Author(s)
      Goyama S, Kurokawa M.
    • Journal Title

      Cancer Science 100(6)

      Pages: 990-995

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pbx1 is a downstream target of Evi-1 in hematopoietic stem/progenitors and leukemic cells2009

    • Author(s)
      Shimabe M, Goyama S, Watanabe-Okochi N, Yoshimi A, Ichikawa M, Imai Y, Kurokawa M.
    • Journal Title

      Oncogene 28(49)

      Pages: 4364-4374

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] EVI1 Represses PTEN Transcription and Activates AKT/mTOR Through Interaction with Polycomb Repressor complexes2009

    • Author(s)
      吉見昭秀, 渡辺-大河内直子, 合山進, 南谷泰仁, 仁田英里子, 荒井俊也, 佐藤智彦, 島辺宗健, 中川正宏, 今井陽一, 北村俊雄, 黒川峰夫
    • Organizer
      第71回日本血液学会総会
    • Place of Presentation
      京都
    • Year and Date
      2009-10-24
  • [Presentation] EVI1はポリコーム群を介してPTENの転写抑制しAKT/mTORシグナルを活性化する2009

    • Author(s)
      吉見昭秀, 渡辺-大河内直子, 合山進, 南谷泰仁, 仁田英里子, 荒井俊也, 佐藤智彦, 島辺宗健, 中川正宏, 今井陽一, 北村俊雄, 黒川峰夫
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-03
  • [Presentation] 難治性白血病遺伝子Evi-1の分子生物的機能解析2009

    • Author(s)
      合山進、佐藤智彦、荒井俊也、島辺宗健、黒川峰夫
    • Organizer
      第68回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2009-10-01
  • [Presentation] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構2009

    • Author(s)
      合山進
    • Organizer
      第5回麟麟塾
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-07-18
  • [Presentation] Evi-1による造血幹細胞制御と白血病発症機構2009

    • Author(s)
      合山進
    • Organizer
      第7回先端血液学セミナー
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2009-06-13

URL: 

Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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