| Research Abstract |
本研究では, 急性白血病での最も多い遺伝子異常の一つである, AML1関連白血病での分子標的療法の確立を試みている. これまでAML1に関しては様々な解析が行われてきたにも関わらず, 依然分子標的療法が確立できていない. そこで, 本研究では, AML1自体ではなく, AML1の標的遺伝子をターゲットとすることにより, 分子標的療法の確立を試みた. われわれはこれまでAML1について行ってきた解析の中で, マウスの正常造血幹細胞におけるAML1の標的遺伝子群を同定している. 一方, 白血病においても, 幹細胞が重要であると考えられるようになっており, これらの遺伝子群が, AML1関連白血病における, 鍵分子ではないかと考え, 白血病細胞における機能解析を行い治療標的となりうるかを検証した. まず, 正常造血幹細胞でAML1の正常造血幹細胞でのターゲットとして我々が同定したNF-kBシグナルについて検証を行った. 我々が以前作成したAML1のコンディショナルノックアウトマウス(cKO)に白血病遺伝子MLL/ENLをレトロウィルスで導入し不死化させる系で検証を行った. AML1を欠失したMLL/ENL不死化細胞では, AML1が保たれたMLL/ENL不死化細胞に比べ, 増殖が亢進するが, このAML1欠失MLL/ENL不死化細胞では, NF-kBシグナルの標的遺伝子の発現の亢進がみられ, さらにNF-kBの核内移行の亢進がみられた. 次に, ヒト白血病細胞の細胞株では, NF-kBシグナルの亢進がみられた. また, マウスの骨髄細胞にAML1/ETO融合蛋白を導入し, 不死化させた細胞でも, NF-kBシグナルの亢進がみられた. 以上から, AML1関連白血病においても, AML1の新規標的シグナル1であるNF-kBシグナルが重要な役割を果たしており, AML1関連白血病の有力な治療標的となることが示唆された.
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