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2008 Fiscal Year Annual Research Report

糸球体上皮細胞シグナル伝達系のプロテオミクス解析による蛋白尿発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 20790719
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

張田 豊  The University of Tokyo, 医科学研究所, 特任助教 (10451866)

Keywords腎臓 / 糸球体上皮細胞 / Nephrin / チロシンリン酸化 / シグナル伝達 / 蛋白尿
Research Abstract

腎糸球体の上皮細胞接着装置であるスリット膜は現在尿を産生する際の濾過バリアーとしで働いていることが知られている。そのスリット膜構成成分NephrinやNeph1が糸球体上皮細胞の傷害時にチロシンリン酸化の修飾を受け、細胞内に様々なシグナルを伝達していることが私たちの研究を含め明らかになってきた。また、TRPC6というカルシウムチャネルの活性型変異により遺伝性のネフローゼ症候群が引き起こされることから糸球体上皮細胞のカルシウム代謝に注目が集まっているが、その疾患発症機序は不明である。今回私は質量分析器を用いた網羅的な結合蛋白質の解析によりNephrinの細胞内領域Tyr1204にPLCγ1がそのSH2ドメインを介して結合すること、またNephrinをクラスタリングという手法によって特異的にリン酸化させることによりPLCY1が活性化されること、さらにそのNephrin-PLCγ1の結合によって細胞内Ca濃度の上昇が引き起こされることを明らかにした。さらにin vivoで糸球体上皮細胞にPLCγ1が高発現していること、糸球体上皮細胞傷害モデルであるプロタミン酸還流ラットモデルでNephrinのリン酸化およびPLCγ1の活性化がみられることを見いだし、スリット膜のリン酸化がin vivoにおいてもカルシウムシグナルと関連していることが示唆された。これらの成果は蛋白尿発症機序において最も重要性が高いとされている上皮細胞の傷害において、Nephrinのリン酸化が直接細胞内カルシウム濃度の上昇を引き起こすという新たなメカニズムを提唱するものであり、スリット膜によるカルシウム濃度の調節が腎疾患における糸球体濾過の修飾において大きな役割を果たしていることを示唆するものである。

  • Research Products

    (10 results)

All 2009 2008

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (7 results)

  • [Journal Article] Phosphorylation of Nephrin Triggers Ca2+ Signaling by Recritment and Activation of Phospholipase C-γ12009

    • Author(s)
      Harita Y, Kurihara H, Kosako H, et.al.
    • Journal Title

      J. Biol. Chem. 284

      Pages: 8951-8962

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 糸球体上皮細胞、その構造と機能-蛋白尿の発症原因の解明に向けて-2008

    • Author(s)
      張田豊
    • Journal Title

      日本小児科学会雑誌 112

      Pages: 1219-1226

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 遺伝性ネフローゼ症候群の原因解析からみる濾過バリアとしてのpodocyte2008

    • Author(s)
      張田豊
    • Journal Title

      小児内科 41

      Pages: 252-256

  • [Presentation] 腎糸球体スリット膜分子Nephrinのチロシンリン酸化はPLCYを介し細胞内Ca^<2+>濃度を上昇させる2008

    • Author(s)
      張田豊、栗原秀剛、他
    • Organizer
      第31回日本分子生物学会/第81回日本生化学会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2008-12-12
  • [Presentation] TRPC6 as a possible link between Nephrin and PLCγ-the role of phosphorylation of TRPC62008

    • Author(s)
      Kanda S, Harita Y, Sekine T, Ig arashi T, Hattori S
    • Organizer
      Renal Week 2008
    • Place of Presentation
      Philadelphia, USA
    • Year and Date
      2008-11-06
  • [Presentation] Clustering-indiced phosphorylation of Nephrin triggers Ca2+ entry by recruitment and activation of PLCγ2008

    • Author(s)
      Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Tezuka T, Sekine T, Igarashi T, Ohsawa I, Ohta S, Hattori S
    • Organizer
      Renal Week 2008
    • Place of Presentation
      Philadelphia, USA
    • Year and Date
      2008-11-06
  • [Presentation] 糸球体上皮細胞スリット膜複合体のダイナミクス-新規Nephrin結合蛋白質としてのPLCγ-2008

    • Author(s)
      張田豊、栗原秀剛、他
    • Organizer
      日本小児腎臓病学会
    • Place of Presentation
      福岡
    • Year and Date
      2008-06-14
  • [Presentation] Recruitment and activation of PLC-γ by phosphorylation of nephrin : a new insight into a link between slit diaphragm and calcium signaling2008

    • Author(s)
      Harita Y, Kurihara H, Kosako H, Tezuka T, Sekine T, Igarashi T, O hsawa I, Ohta S, Hattori S
    • Organizer
      7th International Podocyte Meeting
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2008-06-04
  • [Presentation] Dynamic regulation of podocyte slit diaphragm complex by tyrosine phosphorylation2008

    • Author(s)
      Harita Y, Kanda S, Kurihara H, Sekine T, Igarashi T, Hattori S
    • Organizer
      Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research
    • Place of Presentation
      Honolulu, USA
    • Year and Date
      2008-05-02
  • [Presentation] ネフローゼ症候群の病態解明への挑戦と治療の標準化-ネフローゼ症候群発症に関連する分子群と蛋白尿発生メカニズム-2008

    • Author(s)
      張田豊
    • Organizer
      日本小児科学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2008-04-25

URL: 

Published: 2010-06-11   Modified: 2016-04-21  

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