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2009 Fiscal Year Annual Research Report

マイクロアレイ解析を用いたライソゾーム病神経変成に対する新規分子標的療法の開発

Research Project

Project/Area Number 20790728
Research InstitutionTottori University

Principal Investigator

檜垣 克美  Tottori University, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)

Keywords脳神経疾患 / 脂質 / シグナル伝逹 / マイクロアレイ / 治療法開発
Research Abstract

GM1-ガングリオシドーシスは小児期に重篤な神経症状を示す遺伝性ライソゾーム病の一つで、ライソゾーム加水分解酵素β-ガラクトシダーゼの遺伝子的欠損により、GM1-ガングリオシドなどの基質の蓄積を引き起こす。現在まで、私達が開発しているケミカルシャペロン療法を除き、中枢神経障害に対する根本的な治療法はない。また、神経細胞内の基質の蓄積が細胞障害の引き金になっているのは間違いないが、その詳細な分子機構は不明である。本研究課題では、乳児型GM1-ガングリオシドーシスモデルであるβ-ガラクトシダーゼ遺伝子欠損マウスを用い、脳組織の遺伝子発現変動をマイクロアレイ発現解析により検討を行った。また、パスウェイ解析を行った結果、シグナル伝達、細胞内輸送、細胞死、炎症反応や蛋白質分解系などの機能パスウェイに関連する遺伝子の発現変動を認めた。このうち蛋白質分解系について蛋白質発現解析を行った。siRNAでβ-ガラクトシダーゼ遺伝子ノックダウンした培養神経芽細胞腫細胞由来Triton不溶性膜画分において、ユビキチン化蛋白質およびユビキチン結合蛋白質p62の発現が正常マウスに比べ有意に上昇していた。また、神経症状発症後の9ヶ月齢のモデルマウス脳組織においても、神経細胞内GM1蓄積小胞にp62とユビキチン化蛋白質の蓄積を認めた。この結果はGM1-ガングリオシドーシスマウス神経細胞内の基質蓄積により二次的にユビキチン化蛋白質の分解異常が引き起こされていることを示唆する。今後、細胞内に蓄積するユビキチン化基質蛋白質をプロテオームなどの手法により同定し、また熱ショック蛋白質などの発現によるプロテアソーム分解の活性化の蓄積と細胞障害に及ぼす影響を検討することで、神経変成との関連を明らかにし、治療法の標的としての有効性を検討する。

  • Research Products

    (10 results)

All 2009

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results) Presentation (6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Inhibition of autophagosome formation restores mitochondrial function in mucolipidosis II and II skin fibroblasts.2009

    • Author(s)
      Otomo T, et al
    • Journal Title

      Mol. Genet. Metab 98

      Pages: 393-399

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intracerebral cell transplantation therapy for murine GM1 gangliosidosis2009

    • Author(s)
      Sawada T, et al
    • Journal Title

      Brain Dev. 31

      Pages: 717-724

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Chaperone activity of bicyclic nojirimycin analogues for Gaucher mutations in comparison with N-(n-nonyl) deoxynojirimycin.2009

    • Author(s)
      Luan Z, et al
    • Journal Title

      ChemBioChem 23

      Pages: 2780-2792

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] ベータガラクトシダーゼ欠損症に対するケミカルシャペロン療法2009

    • Author(s)
      池端宏記
    • Organizer
      第51回 日本先天代謝異常学会総会
    • Place of Presentation
      京王プラザホテル(東京都)
    • Year and Date
      2009-11-05
  • [Presentation] Cellular dysfunction in murine GM1-gangliosidosis.2009

    • Author(s)
      Higaki K
    • Organizer
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • Year and Date
      2009-09-26
  • [Presentation] Screening of chemical chaperone effect for human mutant beta-galactosidase.2009

    • Author(s)
      Li L
    • Organizer
      第3回国際ライソゾーム病シンポジウム、第14回日本ライソゾーム病シンポジウム
    • Place of Presentation
      名古屋能楽堂(名古屋市)
    • Year and Date
      2009-09-26
  • [Presentation] Screening of chemical chaperone effect for GM1-gangliosidosis.2009

    • Author(s)
      Higaki K
    • Organizer
      11^<th> ICIEM
    • Place of Presentation
      San Diego, CA, USA
    • Year and Date
      2009-08-30
  • [Presentation] TSCの分子病態2009

    • Author(s)
      檜垣克美
    • Organizer
      第51回 日本小児神経学会 ワークショップ神経皮膚症候群研究の進歩
    • Place of Presentation
      米子コンベンションセンター(米子市)
    • Year and Date
      2009-05-29
  • [Presentation] GM1-ガングリオシドーシスに対するケミカルシャペロン療法2009

    • Author(s)
      難波栄二
    • Organizer
      第51回 日本小児神経学会
    • Place of Presentation
      米子コンベンションセンター(米子市)
    • Year and Date
      2009-05-29
  • [Book] 生体の科学 特集 脳と糖脂質「ガングリオシド蓄積症とシグナル伝達」2009

    • Author(s)
      檜垣克美、灘波栄二
    • Total Pages
      210-216
    • Publisher
      (財)金原一郎記念医学医療振興財団/医学書院

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Published: 2011-06-16   Modified: 2016-04-21  

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