2010 Fiscal Year Annual Research Report
マイクロアレイ解析を用いたライソゾーム病神経変性に対する新規分子標的療法の開発
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20790728
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
檜垣 克美 鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)
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| Keywords | ライソゾーム病 / 小児神経疾患 / 脂質代謝異常 / シグナル伝達 / マイクロアレイ / 疾患モデルマウス / 治療法開発 |
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| Research Abstract |
GM1-ガングリオシドーシスは小児期に重篤な中枢神経症状を示す遺伝性ライソゾーム病の一つで、ライソゾーム加水分解酵素β-ガラクトシダーゼの遺伝子的欠損により、GM1-ガングリオシドなどの基質の蓄積を引き起こす。将来な分子病態は不明である。神経細胞内の基質蓄積から細胞障害に至る分子機構を解明することは、新規分子標的療法に繋がると考えている。本研究課題では、マイクロアレイ発現解析を用い、網羅的な遺伝子発現の変動をとらえ、さらに神経細胞機能障害に関わる重要なシグナル異常を明らかにすることと目的とする。乳児型GM1-ガングリオシドーシスモデルであるβ-ガラクトシダーゼ遺伝子欠損マウス脳組織において、蛋白質分解系に関わる複数の遺伝子発現異常を同定した。また、シャペロン療法により残存酵素活性の上昇したモデルマウス脳では、オートファジー関連蛋白質LC3、p62またはユビキチン化蛋白質の発現が有意に抑制されたことから、これらの異常が神経細胞障害と深く関わる可能性を示唆した。さらに、ミトコンドリア機能および炎症反応に関わる遺伝子群の発現変動を同定し、これらの遺伝子群の機能的関連性をパスウェイ解析により、神経変成に関連性のある機能パスウェイを同定した。今後は、それぞれの機能パスウェイの重要分子を標的とし、培養細胞およびモデルマウスを用いた治療実験を進めることで、将来的な新規分子治療法開発につながると考えている。
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