メバロン酸経路をターゲットとした前立腺癌治療への基礎的研究

2008 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20791102
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 野村 昌史 Gunma University, 大学院・医学系研究科, 助教 (00420167)
• Keywords: 前立腺癌 / メバロン酸経路 / スタチン / ゾレドロン酸

Research Abstract

前立腺癌細胞におけるメバロン酸経路の関与を検討するため、HMG-CoA阻害剤であるスタチンおよびGeranyl geranyl diphosphate(GGDP)からRhoAにいたる経路の阻害効果をもつbisphosphonateとじてゾレドロン酸の効果を検討した。
スタチンには水溶性およびっ脂溶性のスタチンがあるが、MTSアッセイによる検討では、脂溶性スタチシであるロバスタチン、NK104、シンバスタチン、ララバスタチシではPC-3細胞に対して濃度依存的に細胞増殖抑制効果を認めた。LHCAP細胞ではPC-3細胞に比べて抑制効果が低い結果であった。一方、水溶性スタチンであるプラバスタチンには両者の細胞の増殖抑制効果は認められなかった。ゾレドロン酸の投与は、LNCAP細胞において増殖抑制効果が顕著であった。ゾレドロン酸およびシンバスタチンの併用では、PC-3、LNCAP両者の細胞ともに併用による増殖抑制の相乗作用が認められた。この抑制は、濃度依存的および時間依存的に抑制効果をもたらしていた。
シンバスタチンおよびゾレドロン酸によってそれぞれ28%、12%のアポトーシスが起こることを確認した。メバロン酸経路の下流は、コレステロール合成系としてステロールブランチおよびRhoAなどの非ステロールブランチがあるが、ステロールブランチの指標である、LDL受容体の変化をみると、PC-3細胞ではスタチン投与によって同受容体の有意な変化はなかったが、LNC佃細胞では受容体の発現亢進を認めた。この結果から、ステロールブランチにおいては、LDL受容体の制御能に異常があるPC-3細胞ではスタチンなどのメバロン酸経路を遮断することが、細胞増殖抑制に関与していると考えられた。