2008 Fiscal Year Annual Research Report
クローン病に関わるオートファジー因子Atg16L WDリピートドメインの機能解析
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20870027
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
藤田 尚信 Osaka University, 微生物病研究所, 特任研究員 (00506496)
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| Keywords | オートファジー / Atg16L / WDリピートドメイン / クローン病 |
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| Research Abstract |
ゲノムワイドな解析からAtg16Lの1塩基多型と原因不明の炎症性腸疾患であるクローン病との関連が示唆されている。クローン病に関連するAtg16Lの1塩基多型はC末端側のWDリピートドメイン中に存在する。クローン病患者では過剰な炎症反応が引き起こされているが、そのメカニズムはこれまで良く分かっていない。そこで我々は、Atg16Lのノックアウトマウスを作成し、炎症誘導制御におけるAtg16Lの役割を解析した。グラム陰性菌に対する自然免疫応答におけるAtg16Lの役割を調べるため、野生型とAtg16Lノックアウトのマクロファージをグラム陰性菌のエンドトキシン成分であるリポ多糖で刺激したところ、Atg16Lノックアウトの細胞は野生型に比べてIL-1βを過剰に産生した。IL-1βはリポ多糖などの刺激により転写が亢進され未成熟な前駆体として翻訳された後に、カスパーゼー1により切断を受け、成熟型のIL-1βとなり細胞外へと分泌される。また、カスパーゼー1自身もインフラマソームによる切断を受けて活性型(成熟型)へと変換されている。Atg16Lノックアウトの細胞において、IL-1β産生のどの段階に異常があるのか検討したところ、カスパーゼー1を活性化するインフラマソームが異常に活性化されていることが明らかになった。現在、オートファジーの不全がインフラマソームの過剰な活性化を引き起こすメカニズムを詳細に解析中である。
さらに、Atg16Lノックアウト細胞を用いて、Atg16Lの機能解析も平行して進めている。これまでにAtg16Lのクローン病型1塩基多型、またはWDリピートドメインの欠失が飢餓誘導性のオートファジーに全く影響を与えない事を見いだしている。現在はバクテリアやウイルスの感染に対してクローン病型1塩基多型・WDリピートドメインの欠失が影響を与えるかどうか様々な手法を用いて検討している。
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Research Products
(6 results)
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[Journal Article] Loss of the autophagy protein Atgl6Ll enhances endotoxin-induced IL-lbeta production.2008
Author(s)
Saitoh T*, Fujita N*, JangMH, Uematsu s, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, TsujimuraT, Takeuchi o, YoshimoriT, Akira S. (*These authorscontributed equally to this work. )
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Journal Title
Nature. 456
Pages: 264-268
Peer Reviewed
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