コネキシン遺伝子の癌抑制機構の解析と治療への応用に関する研究

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20890036
• Research Institution: Chiba University
• Principal Investigator: 佐藤 洋美 Chiba University, 大学院・薬学研究院, 助教 (30506887)
• Keywords: 遺伝子 / がん / 薬学 / エピジェネティック / 薬剤感受性 / 併用効果 / コネキシン遺伝子 / 脱メチル化薬

Research Abstract

平均寿命が延びるにつれ医療においてがん治療の重要性はさらに高まっているが、近年はゲノム解析の進歩により、癌遺伝子の研究が進み、遺伝子治療の重要性が問われている。
本年度は、研究対象としている細胞間ギャップ結合(GJ)を規定する遺伝子群・コネキシン(Cx)の中で、Cx43を悪性中皮腫(MM)に遺伝子導入することで強制発現株を作成し、Cx43がMMに対して単独で緩やかな増殖抑制作用を示し、さらに化学療法薬cisplatin(CDDP)と併用することで、細胞のCDDP感受性が増強することが示された。この結果はRNAi法によって確かにCx43の導入が殺細胞効果の増強に寄与することが示され、またその作用の一端として、がん増殖因子のSrc活性への影響が示唆された。
一方、Cxの発現制御がプロモーター領域のメチル化による影響を受けることに着目して、既に有効性が認められている腎細胞癌(RCC)に対するCx32のvinblastine(VBL)耐性改善作用を、脱メチル化薬の一つ、5-Aza-2'-deoxycytidine(5-Aza)を用いて再現できた。すなわち、5-AzaとVBLを併用してRCCに作用させた場合に、5-Aza単独、またはVBL単独の場合よりも増殖抑制作用が増強した。この併用効果は5-Azaの濃度依存的、また時間依存的に確認された。さらにRCCをヌードマウス背部皮下に移植するモデルにおいても、両者の併用によって腫瘍増殖の抑制効果の増強が確認された。
以上より、Cxを用いたがん種別の治療法の構築は難治性がんに対して期待されるものであり、また脱メチル化薬を用いた発現回復手法が可能であると期待された。しかし腫瘍移植モデルの結果からはCx以外の因子の関与も少なくはないと判断されたことから、臨床応用に向けてはさらに詳細な検討が必要であると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Enhanced effect of connexin 43 on cisplatin-induced cytotoxicity in mesothelioma cell. (2009)
  • Author(s): Sato H, Iwata H, Takano Y, Yamada R, Okuzawa H, Nagashima Y, Yamaura K, Ueno K, Yano T
  • Journal Title: Journal of Pharmacological Sciences 110 Pages: 466-475
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Improvement of sensitivity to vinblastine by restoration of connexin 32 gene in renal cell carcinoma cells. (2009)
  • Author(s): Takano Y, Iwata H, Sato H, Okuzawa H, Yamada R, Nagashima Y, Yamaura K, Ueno K, Yano T
  • Journal Title: Proc AACR 50 Pages: 713
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparative study of histamine H4 receptor expression in human dermal fibroblasts. (2009)
  • Author(s): Ikawa Y, Shiba K, Ohki E, Mutoh N, Suzuki M, Sato H, Ueno K.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences 33 Pages: 503-508
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Expression of histamine H4 receptor in human epidermal tissues and attenuation of experimental pruritus H4 receptor agonist. (2009)
  • Author(s): Yamaura K, Oda M, Suwa E, Suzuki M, Sato H, Ueno K.
  • Journal Title: The Journal of Toxicological Sciences 34 Pages: 427-431
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 脱メチル化薬による腎細胞癌のビンブラスチン感受性増強作用 (2010)
  • Author(s): 岩田紘樹, 佐藤洋美, 山田遼太, 一之宮紗紀, 柳原碧, 山浦克典, 矢野友啓, 上野光一
  • Organizer: 第130回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] ミカン科植物由来成分全合成中間体の癌細胞増殖抑制作用の検討 (2010)
  • Author(s): 柳原碧, 山田遼太, 佐藤洋美, 岩田紘樹, 熊本卓哉, 一之宮紗紀, 山浦克典, 矢野友啓, 石川勉, 上野光一
  • Organizer: 第130回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] 悪性中皮腫細胞におけるγ-トコトリエノール(γ-T3)とスタチンの併用効果 (2010)
  • Author(s): 一之宮紗紀、佐藤洋美、中島啓介、岩田紘樹、山田遼太、柳原碧、山浦克典、矢野友啓、上野光一
  • Organizer: 第130回日本薬学会年会
  • Place of Presentation: 岡山
  • Year and Date: 2010-03-28
• [Presentation] Anti-tumor activities of p-quinone monooximes obtained from the synthetic pathway of natural product, macarpine (2010)
  • Author(s): Ryota Yamada, Hiromi Sato, Hiroki Iwata, Midori Yanagihara, Saki Ichinomiya, Tomohiro Yano, Katsunori Yamaura, Koichi Ueno
  • Organizer: 第83回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2010-03-17
• [Presentation] The tumor suppressive effect of connexin gene (2009)
  • Author(s): Hiromi Sato
  • Organizer: JSPS拠点交流事業セミナー(R-1)
  • Place of Presentation: Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • Year and Date: 2009-12-01
• [Presentation] コネキシン43導入による悪性中皮腫細胞の薬物感受性の改善作用について (2009)
  • Author(s): 山田遼太, 佐藤洋美, 岩田紘樹, 一之宮紗紀, 柳原碧, 山浦克典, 矢野友啓, 上野光一
  • Organizer: 第121回 日本薬理学会関東部会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-10-10
• [Presentation] Combination effect of a HDAC inhibitor and sunitinib against renal cell carcinoma (2009)
  • Author(s): Hiromi Sato, Hiroki Iwata, Tomohiro Yano Koichi Ueno
  • Organizer: 第68回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] Anti-tumor activities of p-quinone monooximes obtained from the synthetic pathway of natural product, macarpine (2009)
  • Author(s): Hiroki Iwata, Hiromi Sato, Tomohiro Yano, Koichi Ueno
  • Organizer: 第68回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-03
• [Presentation] Induction of connexin 32 by 5-Aza-2'-deoxycytidine can enhance vinblastine-induced cytotoxicity in renal cell carcinoma (2009)
  • Author(s): Yasuyuki Takano, Hiroki Iwata, Hiromi Sato, Tomohiro Yano Koichi Ueno
  • Organizer: 第68回 日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2009-10-01
• [Presentation] Improvement of sensitivity to vinblastine by restoration of connexin 32 gene in renal cell carcinoma cells (2009)
  • Author(s): Yasuyuki Takano, Hiroki Iwata, Hiromi Sato, Hiroko Okuzawa, Ryota Yamada, Yoji Nagashima, Katsunori Yamaura, Koichi Ueno, Tomohiro Yano
  • Organizer: 米国癌学会(AACR)100^<th> Annual meeting
  • Place of Presentation: Denver, CO, USA
  • Year and Date: 2009-04-19
• [Remarks]
  • URL: http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/koreisha/index.html