2008 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患治療を目指した新規蛋白性アンタゴニストの創製
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20890300
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| Research Institution | National Institute of Biomedical Innovation |
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Principal Investigator |
阿部 康弘 National Institute of Biomedical Innovation, 基盤的研究部創薬プロテオミクスアロジェクト, 研究員 (20509898)
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| Keywords | 蛋白質 / 自己免疫疾患 / アンタゴニスト / バイオコンジュゲーション |
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| Research Abstract |
本研究は、リウマチや多発性硬化症などの自己免疫疾患の克服を目指し、腫瘍壊死因子(TNF)の2種類の異なるレセプター(TNFR1およびTNFR2)のうち、特に炎症反応の惹起に深く関わるTNFR1に選択的結合能を有した構造変異TNFアンタゴニスト(TNFR1指向性アンタゴニスト)の改良と治療効果の検討を通じて、画期的自己免疫疾患治療薬の開発に有用な知見を集積するものである。
本年度は、我々が独自に創出したリジン欠損TNFR1指向性アンタゴニストであるT2の体内安定性を高める目的で、N末端へのバイオコンジュゲーションを試みるとともに、自己免疫疾患に対する有用性について、慢性関節リウマチのモデルであるコラーゲン関節炎(CIA)モデルを用いて検討を行った。T2に対して、N末端部位特異的PEG化を行ったPEG-T2は、比活性の低下を招くことなく未修飾T2と同等のアンタゴニスト活性を保持し、かつ優れた体内安定性を呈した。続いて、PEG-T2のCIAモデルにおける有効性を検討したところ、PEG-T2投与群では顕著な関節炎抑制効果を発揮し、既存のTNF阻害薬Etanerceptと同程度の関節炎抑制効果を発揮したことから、有効な関節リウマチ治療薬となり得る可能性が示唆された。さらにT2は炎症の悪化に関与するTNFR1の作用を選択に阻害し、ウイルス感染防御に重要と考えられているTNFR2の作用は阻害しないために、既存の抗TNF療法で致命的問題点であった副作用を低減できるものと期待される。今後は、T2のさらなる安全性・有用性を評価すべく、既存のTNF阻害薬では投与禁忌と指定されている多発性硬化症モデルに対しての治療実験を進めるとともに、生体防御機構に及ぼす影響を評価する予定である。
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[Journal Article] Structure-function relationship of tumor necrosis factor (TNF) and its receptor interaction based on 3D structural analysis of a fully active TNFR1-selective TNF mutant2009
Author(s)
Mukai Y, Shibata H, Nakamura T, Yoshioka Y, Abe Y, Nomura T, Taniai M, Ohta T, Ikemizu S, Nakagawa S, Tsunoda S, Kamada H, Yamagata Y, Tsutsumi Y
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Journal Title
Journal of Molecular Biology 385
Pages: 1221-9
Peer Reviewed
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[Journal Article] Simple and highly sensitive assay system for TNFR2-mediated soluble- and transmembrane-TNF activity2008
Author(s)
Abe Y, Yoshikawa T, Kamada H, Shibata H, Nomura T, Minowa K, Kayamuro H, Katayama K, Miyoshi H, Mukai Y, Yoshioka Y, Nakagawa S, Tsunoda S, Tsutsumi Y
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Journal Title
Journal of Immunological Methods 335(1-2)
Pages: 71-78
Peer Reviewed
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[Journal Article] Organelle-targeted delivery of biological macromolecules using the protein transduction domain : potential applications for Peptide aptamer delivery into the nucleus2008
Author(s)
Yoshikawa T, Sugita T, Mukai Y, Yamanada N, Nagano K, Nabeshi H, Yoshioka Y, Nakagawa S, Abe Y, Kamada H, Tsunoda S, Tsutsumi Y.
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Journal Title
Journal of Molecular Biology 380(5)
Pages: 229-33
Peer Reviewed
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[Journal Article] The therapeutic effect of TNFR1-selective antagonistic mutant TNF-<alpha> in murine hepatitis models2008
Author(s)
Shibata H, Yoshioka Y, Ohkawa A, Abe Y, Nomura T, Mukai Y, Nakagawa S, Taniai M, Ohta T, Mayumi T, Kamada H, Tsutsumi Y
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Journal Title
Cytokine 44(2)
Pages: 229-233
Peer Reviewed
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[Presentation] Fine tuning of receptor-selectivity for tumor necrosis factor-α using a phage display system with one-step competitive-subtractive panning2008
Author(s)
Abe Y., Shibata H., Nomura T., Kayamuro H., Mukai Y., Yoshikawa T., Yoshioka Y., Taniai M., Ohta T., Nakagawa S., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
Organizer
7th Joint Conference of the Intenational Society for Interderon and Cytokine Research and International Cytokine Society
Place of Presentation
Montreal/Quebec (CANADA)
Year and Date
20081012-20081016
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