自己免疫疾患治療を目指した新規蛋白性アンタゴニストの創製

2009 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 20890300
• Research Institution: National Institute of Biomedical Innovation
• Principal Investigator: 阿部 康弘 National Institute of Biomedical Innovation, 創薬基盤研究部バイオ創薬プロジェクト, 研究員 (20509898)
• Keywords: 蛋白質 / 自己免疫疾患 / アンタゴニスト / ファージ表面提示法

Research Abstract

本研究は、疾患や治療目的、蛋白質の作用機序に応じて、特定蛋白質や特定レセプターに対する選択的結合能とアンタゴニスト活性を併せ持つ機能性人工蛋白質を薬物として応用し、治療効果の検討を通じて、画期的自己免疫疾患治療薬の開発に資することを目的とするものである。これまでに我々は、リウマチや多発性硬化症といった自己免疫疾患の発症や悪化に関わると考えられている腫瘍壊死因子(TNF)に着目し、その2種類の異なるレセプター(TNFR1およびTNFR2)のうち、特に炎症反応の惹起に深く関わるTNFR1に選択的結合能を有した構造変異TNFアンタゴニスト(RlantTNF)を創製することに成功している。また、近年の動物モデルを用いた検討から、多発性硬化症においてTNFR2が病態の寛解作用に関与することが示唆されており、TNFR2を介した作用を確保したままTNFR1の作用のみを選択的に阻害することが、新たな治療戦略として考えられる。
そこで本年度は、RlantTNFの多発性硬化症のマウスモデルに対する治療効果を評価することで、新規自己免疫疾患治療薬としての可能性を検証した。なお実験には、体内安定性を向上させる目的で高分子修飾(PEG化)をしたPEG-RlantTNFを用いた。実験的自己免疫性脳脊髄炎を発症させたマウスにPEG-RlantTNFを投与したところ、PBS投与群と比較してクリニカルスコアが低くなる傾向が認められた。既存のTNF阻害薬は多発性硬化症患者に禁忌に指定されているが、TNFR1選択性を付与したRlantTNFは、病態を悪化させることなく、症状を緩和させる可能性を示したことから、多発性硬化症患者にも適用可能であり、TNF阻害薬の自己免疫疾患治療薬としての適用範囲拡大に繋がるものと期待される。

Research Products

• [Journal Article] Creation of an improved mutant TNF with TNFR1-selectivity and antagonisitic activity by phage display technology. (2010)
  • Author(s): Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Minowa K., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagwa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • Journal Title: Pharmazie 65(2) Pages: 93-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Creation of TNFR1-selective antagonist and its therapeutic effects. (2010)
  • Author(s): Nomura T., Abe Y., Yoshioka Y., Nakagawa S., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi 130(1) Pages: 63-8
• [Journal Article] Novel protein engineering strategy for creating highly receptor-selecive mutant TNFs. (2009)
  • Author(s): Nomura T., Abe Y., Kamada H., Inoue M., Kawara T., Arita S., Furuya T., Yoshioka Y., Shibata H., Kayamuro H., Yamashita T., Nagano K., Yoshikawa T., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 388(4) Pages: 667-71
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The treatment of established murine collagen-induced arthritis with a TNFR1-selective antagonistic mutant TNF. (2009)
  • Author(s): Shibata H., Yoshioka Y., Abe Y., Ohkawa A., Nomura T., Minowa K., Mukai Y., Nakagawa S., Taniai M., Ohta T., Tsunoda S., Kamada H., Tsutsumi Y.
  • Journal Title: Biomaterials 30(34) Pages: 6638-47
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Development of novel DDS technologies for optimized protein therapy by creating functional mutant proteins with antagonistic activity. (2009)
  • Author(s): Abe Y.
  • Journal Title: Yakugaku Zasshi 129(8) Pages: 933-9
• [Presentation] Creation and X-ray structural analysis of TNFR1-selective mutant TNF with antagonistic activity. (2009)
  • Author(s): Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Yoshioka Y., Kamada H., Tsunoda S., Tsutsumi Y.
  • Organizer: HUPO 8th Annual World Congress
  • Place of Presentation: Tronto(Canada)
  • Year and Date: 20090926-20090930
• [Presentation] Effective treatment of established murine collagen-induced arthritis with a novel TNFR1-selective antagonistic mutant TNF (2009)
  • Author(s): Tsunoda S., Abe Y., Nomura T., Kayamuro H., Shibata H., Yoshioka Y., Tsutsumi Y.
  • Organizer: 12th International TNF Conference
  • Place of Presentation: Madrid(Spain)
  • Year and Date: 20090426-20090429
• [Presentation] アンタゴニスト活性を有したTNFR1指向性変異体の新規自己免疫疾患治療薬としての有用性評価. (2009)
  • Author(s): 阿部康弘, 鎌田春彦, 角田慎一, 堤康央
  • Organizer: 第59回日本薬学会近畿支部給総会・大会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2009-10-24
• [Presentation] 創薬プロテオミクス研究を有効活用したバイオ創薬 (2009)
  • Author(s): 阿部康弘, 角田慎一, 堤康央
  • Organizer: Cphl Japan 2009
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2009-04-21
• [Remarks]
  • URL: http://www.nibio.go.jp/bio-r/index.htm