2020 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapeutic strategies for bone metastasis; Targeting the microstructural alteration in metastasized bone
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20H00308
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
松垣 あいら 大阪大学, 工学研究科, 助教 (10592529)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中野 貴由 大阪大学, 工学研究科, 教授 (30243182)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2024-03-31
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| Keywords | がん転移 / 骨配向性 / 細胞間相互作用 / 細胞配列 / アパタイト結晶 / 前立腺がん / 乳がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
材料工学的アプローチから、がん形成を起点とした骨機能化破綻の本質解明を目指し、研究を遂行している。遺伝子・分子、細胞、組織の各階層レベルから、細胞生物学的観点からのアプローチを融合しつつ、骨ーがん相互作用の解明に取り組んでいる。今年度は、in vivo、ex vivo、in vitro転移モデルの構築により、がん転移による骨配向性への組織学的影響の理解を目指し、以下の具体的研究成果を得た。とりわけ、骨配向化制御因子同定のために特化して研究代表者らが確立した生体内外の転移モデルを複合的に駆使し、細胞レベルから骨転移を理解可能な転移モデルを複数樹立した点は極めて意義深い。
(i) 【in vivoがん転移モデル】骨転移を高頻度で誘発する2種類のがん種（乳がん細胞および前立腺がん細胞）を用いて、マウス動脈内移植（血行性全身転移誘導）あるいは膝関節内局所移植により、骨転移マウスモデルを作製した。
(ii) 【ex vivoがん形成骨組織培養モデル】生体内での骨へのひずみ負荷を模倣しつつ、骨配向化制御因子の探索を可能とする「応力負荷骨組織培養モデル」（研究代表者らが構築）を駆使することで、がん浸潤プロセスを模倣しつつ骨組織培養系と融合することにより、骨特異的ながん形成を人為的に誘導可能な培養モデルを作製した。
(iii) 【in vitroがん形成配向化培養モデル】コラーゲン分子配列制御による人為的細胞配列化培養システムにがん細胞培養系を導入することで、生体外でがん転移現象を模倣した、in vitroがん転移配向化共培養モデルを樹立した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
がん転移による骨機能異常化の要因を材料工学に基づき解明、さらには、がん―骨組織の細胞レベルでの相互作用を生物学的手法により解き明かすことで、転移骨の治療を可能とする創薬ターゲットの提示を目的として研究を進めている。「研究実績の概要」に記載のとおり、当初計画を上回りin vivo, ex vivo, in vitroの異なる複数のアプローチからがん転移モデル作製に成功しており、当初計画以上に進展していると言える。具体的な項目ごとの進捗は以下に示すとおりである。なお、◎：当初計画以上に進展、〇：当初計画どおりに進展、を意味する。
(i) in vivo転移モデル作製：造骨型および溶骨型転移をマウスモデルにて再現（◎）、(ii) ex vivoがん転移骨組織培養モデル構築：がん細胞循環システムを作製し、摘出骨培養を行うことで骨配向転移を人為的に制御した培養系を作製（◎）、(iii) in vitro配向化がん転移モデル作製：単一細胞レベルでがん細胞ー骨相互作用を理解可能な配向化共培養モデルにより、細胞間での動的相互作用が細胞配列破綻を引き起こすことを発見（◎）。
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| Strategy for Future Research Activity |
ここまでの研究で確立した、生体内外でのがん骨転移モデルを用いることで、がん転移がもたらす骨脆弱化の要因解明に取り組む。とりわけ、骨配向性を考慮したがん浸潤模倣転移骨培養モデルを駆使することで、骨組織へのがん細胞の流入から生着、増殖、骨組織異常をもたらす要因について、材料学的・生物学的両観点から取り組む。具体的には、共培養モデルにおける遺伝子解析や細胞動態解析（タイムラプス観察）の実施により、がん種に応じた骨の細胞配向化機能変化を定量的に明らかにする。加えて、次世代シーケンシングなど網羅的遺伝子情報解析を用いることで、がん転移による骨配向性制御因子を同定する。同定遺伝子の発現制御や徐放システムの確立により、がんを起点とした骨配向性の支配遺伝子およびその作用機序解明を目指す。最終的には、同定した機能性分子は薬剤としての活用を目標とし、その徐放・輸送システムの確立を目指す。
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