2021 Fiscal Year Annual Research Report
複雑骨格天然物生合成酵素の精密構造機能解析に基づく合成生物学と創薬
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20H00490
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
阿部 郁朗 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (40305496)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
淡川 孝義 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 准教授 (80609834)
森 貴裕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (60734564)
牛丸 理一郎 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (10873648)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 合成生物学 / 生合成工学 / 酵素工学 / 天然物化学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
複雑骨格天然物の新奇な生合成マシナリーの詳細とその立体構造基盤の解明と創薬を目的とした。本研究では、人為的な機能制御と分子多様性創出の格好のモデルともいえる、強力なタンパクリン酸化酵素活性化作用を示すテレオシジンなど、テルペンインドール・アルカロイドとその関連化合物をとりあげた。有機化学を基盤として、その生合成マシナリーの詳細を酵素・遺伝子レベルで明らかにするとともに、酵素反応機構とその立体構造基盤を解明した。また、酵素タンパクの立体構造情報に基づく合理的な触媒機能の改変により、さらなる分子多様性と新規骨格の創出をめざした。本研究により合成生物学と創薬研究の革新的ツールとなる超天然型新規生体触媒と創薬シード化合物の創製を実現をめざした。
2021年度は、抗生物質アルテミシジンの生合成経路を解明し、その生合成の初発反応として、補酵素NADとSAMを基質として受け入れ、二回のC-C結合形成により、ジヒドロアザインダン生成物を与える新規生合成酵素SbzPを見出すことに成功した。補酵素として広く知られているNADを、天然物の基本骨格生合成反応の基質として受け入れ、生成物を与える酵素としては、最初で唯一の報告となった。さらに、SbzP相同遺伝子が細菌ゲノムに広く分布し、同様の生合成経路が天然に幅広く存在することを明らかにした。加えて、一回の反応で基質に3つの酸素原子を導入する世界初の新奇酸素添加酵素の立体構造基盤の解明と酵素機能改変などにも成功した。その他関連酵素の機能解析、機能改変にも成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新型コロナウイルス感染症拡大に伴い、予定していたポスドクの来日が遅れ、国内外の学会、研究打ち合わせのキャンセルなどのため当初遅れがあったが、一方で、質量ともに充実した研究成果を挙げることに成功した。内外との共同研究者とも着実に多くの優れた論文として結実した。
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| Strategy for Future Research Activity |
2022年度は最終年度。引き続き、関連する複雑国家ウ天然物を取り上げ、その生合成マシナリーの詳細を酵素・遺伝子レベルで明らかにするとともに、酵素反応機構とその立体構造基盤を解明する。また、酵素タンパクの立体構造情報に基づく合理的な触媒機能の改変により、さらなる分子多様性と新規骨格の創出する。本研究により合成生物学と創薬研究の革新的ツールとなる超天然型新規生体触媒と創薬シード化合物の創製を実現をめざす。３年間の研究成果を取りまとめる。
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