2021 Fiscal Year Annual Research Report
Drug target finding based on the analysis of real world data
| Project/Area Number |
20H00491
|
|---|
| Research Institution | Kyoto University |
|---|
Principal Investigator |
金子 周司 京都大学, 薬学研究科, 教授 (60177516)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永安 一樹 京都大学, 薬学研究科, 助教 (00717902)
浅井 聰 日本大学, 医学部, 教授 (80231108)
浅岡 希美 京都大学, 医学研究科, 助教 (90826091)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | リアルワールドデータ / 有害事象 / ドラッグリポジショニング / レセプト / AI創薬 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では薬剤の服用によって生じる有害事象として①脂質異常症、②間質性肺炎、③強迫性障害OCDに着目して研究を行った。
①についてはFAERS解析から最もオッズ比を高める薬剤としてオランザピンを見いだし、そのオッズ比を有意に低下させる併用薬としてビタミンD製剤を見いだした。2021年度はその併用効果を動物実験において実証することを主眼に研究を行ったが、げっ歯類の脂質レベルがヒトとは異なることから条件設定に苦労したが、ようやく実証に成功した。
②については抗不整脈薬アミオダロンがFAERSにおいて最も間質性肺炎のオッズ比を上昇させる薬物として見いだされ、それが抗トロンビン薬ダビガトランによって軽減させることを見いだした。この仮説はJMDCレセプトを用いた時系列解析によっても実証され、動物実験においても体重減少と生存率の改善という指標により再現できた。発現解析による検討で血小板由来増殖因子PDGFの関与が明らかになり、メカニズムを調べた結果、ダビガトランはトロンビンPAR1受容体の遮断を介して、PDGF受容体αおよびMMP12の発現を抑制することでアミオダロンによる間質性肺炎を抑制したと考えられると結論された。
③についてはFAERSにおいてドパミンD2受容体刺激薬がOCD症状リスクを高める薬剤として検出され、プロトンポンプ阻害薬の併用がそれを低減させることを発見した。米国レセプトを用いた検証でその有用性も実証でき、動物実験による再現にも成功した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
それぞれのテーマについて、Step1としてFAERSでの仮説導出、Step2として実臨床データにおけるヒトでの作用確認、Step3として動物実験による再現、Step4として分子細胞レベルでの検証によるメカニズム同定という段階を設定して研究を行っている。
テーマ①についてはStep1からStep3まで順調に進んでおり、動物実験での実証に成功したことで山場を超えることができた。
テーマ②についてはStep1からStep4まで全ての検証を終え、すでに論文発表を完成させることができた。
テーマ③についてはStep1とStep3を終えることができたが、Step2については国内レセプトでは症例がすくなく検証に至らなかった。Step4は今後の課題である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
テーマ①について、今後はStep4としてin vitroの細胞を用いた実験によって有効性メカニズムを追究するとともに、Step2を補強する目的でヒト臨床検査記録からビタミンDの有用性を見いだすべく、研究分担者の浅井らと共に日大病院の診療記録を用いた解析を進める。
テーマ③については、OCD症例の多い米国レセプトを新たに導入してStep2の実証を進める。Step4についてはプロトンポンプ阻害薬の中枢作用という意外な現象であるため、in vivoおよびin vitroで脳細胞への作用を検討する必要性がある。今後は研究分担者の浅岡と共同して解析を進める予定である。
|
