Prostaglandin-mediated cancer immunoevasion; identification of target cell populations and elucidation of their mechanisms

2023 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H00498
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 48:Biomedical structure and function and related fields
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Narumiya Shuh 京都大学, 医学研究科, 寄附講座教員 (70144350)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2024-03-31
• Keywords: prostaglandin E2 / PGE receptor EP2 / PGE receptor EP4 / 腫瘍微小環境 / 腫瘍浸潤骨髄系細胞 / 腫瘍浸潤T細胞 / bioenegetics / scRNAseq

Outline of Final Research Achievements

In this study, we analyzed immune cells infiltrating mouse LLC1 tumor as well as human tumors by scRNAseq and examined the roles prostaglandin E2 (PGE2)-EP2/EP4 signaling plays in immune evasion in tumor microenvironment (TME). In the former, we found that this signaling recruits and activates regulatory T cells in tumor, while the same signaling acts on myeloid cells to stimulate inflammation and angiogenesis, thus recapitulating the feature of TME, that is, the simultaneous presence of immune-evasion and inflammation. In the latter, we found that the PGE2-EP2/EP4 signaling impairs bioenergetics and ribosome biogenesis in various tumor-infiltrating immune cells by suppressing both glycolysis and mitochondrial respiration as well as c-Myc signaling, making, for example, CD8+ T cells ineffective in their expansion, migration and tumoricidal activity.

Free Research Field

薬理学、生化学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究の学術的意義は２つある。一つは、アスピリンなどのPG生合成阻害薬の抗腫瘍作用のメカニズムをPGの腫瘍微小環境での作用から明らかにしたことである。これはアスピリンがどうして腫瘍死のリスクを軽減するかという永年の謎に一つの回答を与えたことになる。もう一つは、浸潤免疫細胞でのPGE2依存性のエネルギー代謝抑制を明らかにして、腫瘍微小環境には既知の免疫check pointや物理的バリアーに加えて、代謝バリアーという新しいバリアーが存在することを示したことである。社会的には、本研究は、現在実施されているEP2/EP4拮抗薬の抗腫瘍作用の臨床治験に理論的根拠を与え、促進すると期待される。