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2021 Fiscal Year Annual Research Report

神経変性疾患におけるストレス依存的な凝集タンパク質の生成・放出機構

Research Project

Project/Area Number 20H00525
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

岩坪 威  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50223409)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 山田 薫  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (00735152)
桑原 知樹  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (10533903)
若林 朋子  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (20530330)
橋本 唯史  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 特任准教授 (30334337) [Withdrawn]
Project Period (FY) 2020-04-01 – 2023-03-31
Keywords神経変性
Outline of Annual Research Achievements

αシヌクレイン凝集体を細胞に投与すると、LRRK2が活性化してその特異的基質であるRab10のリン酸化が亢進することを、神経系・非神経系を含む複数の細胞種において明らかにした。この時、LRRK2とRabのリソソーム膜上への局在化が生じていることを、proximity ligation assay法による検討により実証した。リソソームストレス負荷時のミクログリアからのαシヌクレイン分泌に関わる遺伝子・化合物を探索し、候補因子としてスフィンゴミエリナーゼ阻害薬GW4869などを同定した。神経細胞から脳間質液に放出されたタウが、glymphatic system(グリアリンパ系)の働きによりaquaporin-4 (AQP4)依存的に、脳脊髄液 (CSF) に向けて除去されていることを見出し、さらにCSFから脳実質へのタウの移行に対するAQP4の影響について解析した。AQP4欠損マウスにおいてはCSFから脳実質へのタウ再流入も野生型マウスと比して抑制されていることを見出し、AQP4がタウの脳間質液-脳脊髄液間のタウ移行に双方向性に関与することが明らかになった。FUSが細胞核に局在せず細胞質に局在し、凝集物を形成する過程において、アルギニン残基の脱メチル化が重要であることを見出した。培養細胞にストレス顆粒を形成させ、TDP-43を局在させることに成功した。代謝ストレスを負荷したADモデルマウスに化学シャペロンであるTUDCAを投与することによりアミロイドβの蓄積を低減可能であることを示し、またこの過程にSirt 1が関与している可能性を示唆した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

タウタンパク質については、グリアリンパ系と髄膜リンパ系による脳外排出機構の実証までを達成できた。

Strategy for Future Research Activity

最終年度には予定どおりin vivoの脳における各種変性関連タンパク質のストレス依存性動態を解明し、神経変性の病因への関与を明らかにする。

  • Research Products

    (6 results)

All 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Glymphatic system clears extracellular tau and protect from tau aggregation and neurodegeneration.2022

    • Author(s)
      Ishida K, Yamada K, Nishiyama R, Hashimoto T, Nishida I, Abe Y, Yasui M, Iwatsubo T
    • Journal Title

      Journal of Experimental Medicine

      Volume: 219 Pages: e20211275

    • DOI

      10.1084/jem.20211275

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tauroursodeoxycholic acid attenuates diet-induced and age-related peripheral endoplasmic reticulum stress and cerebral amyloid pathology in a mouse model of Alzheimer’s disease.2021

    • Author(s)
      Ochiai T, Nagayama T, Matsui K, Amano K, Sano T, Wakabayashi T, Iwatsubo T
    • Journal Title

      J Prev Alzheimers Dis

      Volume: 4 Pages: 483-494

    • DOI

      10.14283/jpad.2021.33

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential involvement of insulin receptor substrate (IRS)-1 and IRS-2 in brain insulin signaling is associated with the effects of their deficiency on amyloid pathology in Alzheimer's disease.2021

    • Author(s)
      Ochiai T, Sano T, Kubota N, Kadowaki T, Wakabayashi T, Iwatsubo T
    • Journal Title

      Neurobiology of Disease

      Volume: 159 Pages: 105510

    • DOI

      10.1016/j.nbd.2021.105510

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Regulation of stressed lysosomes by LRRK2 in macrophage lineage cells2021

    • Author(s)
      Tomoki Kuwahara
    • Organizer
      International Research Conference on Neurodegenerative Diseases
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] パーキンソン病における新規リソソームストレス応答機構2021

    • Author(s)
      桑原知樹
    • Organizer
      第40回 日本認知症学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Aquaporin4 がタウ蓄積と神経変性に果たす役割2021

    • Author(s)
      山田 薫、石田 和久、橋本 唯史、阿部 陽一郎、安井 正人、岩坪 威
    • Organizer
      第40回 日本認知症学会学術集会
    • Invited

URL: 

Published: 2022-12-28  

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