Pathogenesis and Antisense nucleic acid, glycosylation supplementation, and AAV therapy development forFukuyama muscular dystrophy and related diseases

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 20H00526
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 一般
• Review Section: Medium-sized Section 52:General internal medicine and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: TODA Tatsushi 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30262025)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 金川 基 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (00448044) ; 小林 千浩 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (90324780)
• Project Period (FY): 2020-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 福山型筋ジストロフィー / アンチセンス核酸 / ジストログリカン / リビトールリン酸異常症

Outline of Final Research Achievements

We investigated the enzymatic activities involved in ribitol phosphate modification at the tissue level and analyzed the pathogenesis of the disease concept of "ribitol phosphate dysregulation".
We generated skeletal muscle-selective ISPD-cKO mice and confirmed the biochemical abnormalities and muscular dystrophy symptoms observed in dystroglycanopathy patients, examined the efficacy of gene therapy and CDP-ribitol replacement therapy, and established a system to detect CDP-ribitol in vivo. Tetraacetyl CDP-ribitol most efficiently improved muscular dystrophy symptoms in ISPD-cKO mice.
Completed the GLP preclinical study of NS-035, which showed no pharmacokinetic problems but slightly high nephrotoxicity, and investigated ways to improve it; investigator-initiated clinical trial was started in August 2021.

Free Research Field

医歯薬学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本固有のFCMDの治療法開発は、筋ジストロフィー研究における重要課題とされ、FCMDの治療法確立がかなり進む。生体内でCDP-リビトールを検出する系も確立できテトラアセチルCDP-リビトールが最も効率よくISPD-cKOマウスの筋ジストロフィー症状を確認した。その医薬品としての応用は画期的である。
NS-035のGLP前臨床試験を完遂させ組織移行性など薬物動態には問題はないがやや高い腎毒性が認められ、改善方法を検討した。2021年8月よりNS-035の医師主導治験を開始し進行中である。これは治療法のない不治の病にむかって、分子標的治療ができつつあるのは、患者、家族、国民にとって福音である。