2022 Fiscal Year Annual Research Report
宿主侵入菌に対する腸管免疫応答を介した消化器免疫難病の病態解明
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20H00536
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
寺谷 俊昭 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (40624408)
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| Project Period (FY) |
2020-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 原発性硬化性胆管炎 / 慢性免疫難病 / バクテリオファージ / ノトバイオートマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性免疫疾患と特定腸内細菌との因果関係を示し、その病態機序を解明することは重要である。我々は肝臓免疫難病である原発性硬化性胆管炎(PSC)が潰瘍性大腸炎(UC)患者で頻発することに着目し、通性嫌気性細菌であるKlebsiella pneumoniae(KP)が、PSC患者の腸管内で異常増殖することを発見した。KPが腸管バリア機構の破綻を介して生体内に侵入し、肝臓にTH17細胞を蓄積させることがPSC病態形成機序の中心であることを見出した。そこで、嫌気性腸内細菌がリンパ節を介して生体内に侵入する特性を理解して、これまでの免疫疾患概念と異なり、これら細菌によって惹起される腸管内外の慢性免疫難病の病態形成機序を解明する。これまで原因不明とされた免疫難病において、生体内侵入性腸内細菌による新規疾患発症機序を提唱する。さらに、病因細菌特異的なバクテリオファージを用いた疾患発症・進展に関わる特定腸内細菌の排除を試み、慢性免疫難病の新規治療法の開発をめざす。本計画が承認されてから3年間の実績としては、PSC患者由来KPを用いたノトバイオートマウスにおいて、DDC胆管炎を実験的に発症し、PSC/UCモデルを作成した。PSC/UCモデルマウスに対してKPに対する特異的バクテリオファージの投与による胆管炎改善効果の検討を行った。PSCノトバイオートマウスにバクテリオファージを3日1回のペースで経口投与し、胆管炎の改善傾向を認めた。さらに、PSCノトバイオートマウスにバクテリオファージを経静脈投与を行うことにより、肝臓におけるIl1b、Tnf、Col1a1の発現低下とともに、Th17細胞の減少を認めた。また、リンパ節へ侵入しているKPの量と肝臓の線維化の程度が正比例することを明らかとし、KPを標的としたバクテリオファージが肝臓のTh17細胞を減少し、PSCを改善する可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut2022
Author(s)
Yoshimatsu Yusuke,Sujino Tomohisa,Miyamoto Kentaro,Harada Yosuke,Tanemoto Shun,Ono Keiko,Umeda Satoko,Yoshida Kosuke,Teratani Toshiaki,Suzuki Takahiro,Mikami Yohei,Nakamoto Nobuhiro,Sasaki Nobuo,Takabayashi Kaoru,Hosoe Naoki,Ogata Haruhiko,Sawada Kazuaki,Imamura Takeshi,Yoshimura Akihiko,Kanai Takanori
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Journal Title
Cell Reports
Volume: 39
Pages: 110773～110773
DOI
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